Estruturas químicas baseadas em alcalóides de carbolina sintéticos e de derivados marinhos para direcionamento do sítio modulatório alfa+/beta em receptores GABAA

Resumo

Estruturas químicas baseadas em ²-carbolina são ligantes potenciais para o sítio de ligação ±+/² dos receptores GABAA. Em particular, foi sugerido que as ²-carbolinas pertencentes à "série ZK", como ZK 91085, exercem sua segunda fase de ação na interface extracelular ± + / ². Porém, sua síntese química exige múltiplas etapas, o que impede o acesso a um grande conjunto de bibliotecas moleculares para triagem neurofarmacológica. Nesse sentido, este projeto da FAPESP pretende desenvolver uma nova rota sintética para arcabouços de ²-carbolina que se assemelhem à característica estrutural do ZK 91085. Por outro lado, a elaboração de estratégias para métodos sintéticos mais recentes é de grande importância não apenas para a química, mas também para diversas áreas da ciência. e Tecnologia. Principalmente, a reação catalítica representaria a maior parte desta área que fornece ferramentas indispensáveis para a transformação de compostos orgânicos para fornecer diversos produtos importantes para a sociedade. Nesse sentido, este projeto da FAPESP pretende desenvolver abordagens sintéticas metódicas que permitam acesso a alcalóides carbolínicos sintéticos e naturais de importância biológica. Em particular, o princípio de funcionamento da cicloisomerização homogénea de alcinos funcionalizados catalisada por ouro será tomado como uma vantagem para atingir tais objectivos. Espera-se que os estudos sintéticos realizados nos projetos propostos desenvolvam novas metodologias/reagentes para melhorar a compreensão da ligação química, da reatividade estrutural e da regioquímica das reações de catálise e cicloisomerização do ouro. Também abrirá novas perspectivas para fornecer estratégias gerais de obtenção de compostos inspirados em produtos naturais contendo núcleos de carbolina. Os impactos esperados das metodologias propostas são a descoberta de estratégias alternativas, altamente inovadoras e pré-competitivas que estabeleçam as bases para o fornecimento de produtos naturais e lideranças de carbolina farmaceuticamente importantes.Não apenas as ²-carbolinas, mas também as ³-carbolinas isoméricas também são viáveis pela rota sintética proposta. Portanto, serão realizadas bibliotecas de ²- e ³-carbolina apropriadas para atingir o sítio modulatório ±+/² em GABAA. Como uma extensão da abordagem desenvolvida, também são possíveis alguns alcalóides marinhos (como Tiruchanduramina, Stolonina C, Variabina A e B) que são estruturalmente mais próximos das carbolinas sintéticas. Tendo em vista candidatos adicionais para triagem biológica, as carbolinas selecionadas serão submetidas à diversificação de produtos operando reações de metalação C-H via reagentes turbo Grignard. Todas as carbolinas sintetizadas serão avaliadas quanto à ação farmacológica contra receptores recombinantes. Isto garantiria a eficácia do subtipo GABAA para testes subsequentes dos resultados mais bem classificados para prever a sua afinidade de ligação. Do ponto de vista da química medicinal, as drogas sintéticas à base de carbolina propostas neste projeto podem provocar efeitos neurofarmacológicos novos e altamente eficientes, sem anti-alvos. Assim, o trabalho proposto pode ajudar a desenvolver novos agentes bioativos potentes em áreas de doenças. Em resumo, a presente proposta facilita a ampliação do repertório da química catalítica do ouro para dar aos químicos sintéticos uma seleção maior de produtos de carbolina para um direcionamento racional e eficaz dos subtipos de GABAA. O conceito proposto não apenas resolve questões associadas a problemas sintéticos da forma mais eficaz possível, mas também traz fortes impactos nas áreas afins da neurofarmacologia da biologia química. (AU)