Caracterização do mecanismo do ligante CD200 na infecção por Leishmania: fenotipagem celular, vias de sinalização envolvidas e sua aplicação em processos inflamatórios durante doenças

Resumo

O complexo CD200/CD200R faz parte do sistema regulador do ponto de verificação imunológico. Como tal, o ligando CD200 desempenha um papel fundamental na resposta imunitária do hospedeiro quando ligado ao seu receptor (CD200R), causando a supressão das respostas pró-inflamatórias. Embora o CD200R seja expresso principalmente nas células do sistema imunológico inato, como os macrófagos, o CD200 está onipresente em diferentes tipos de células, exceto nos macrófagos, quando sua expressão é induzida apenas em certas condições. Trabalhos anteriores mostraram que vesículas extracelulares (EVs) contendo DNA liberadas por Leishmania intracelular induzem a expressão de CD200 em macrófagos, resultando em um mecanismo autoinibitório que prejudica a resposta microbicida mediada por iNOS/NO, favorecendo a proliferação do parasita. Nesta proposta, pretendemos caracterizar o processo inflamatório e o conteúdo de EVs de Leishmania que induzem a expressão de CD200 em macrófagos e elucidar os mecanismos e vias de sinalização envolvidas e a modulação inflamatória que resulta na inibição da resposta microbicida. Além disso, demonstraremos a aplicação potencial de moléculas de DNA de Leishmania revestidas com nanopartículas lipídicas carregadas (DODAB) para entrega de ligantes a populações específicas de macrófagos em múltiplos modelos de doenças inflamatórias. Os resultados obtidos nesta proposta gerarão conhecimento mecanicista que poderá ser aplicado em potenciais intervenções clínicas. Nossos estudos são apoiados por uma equipe de colaboradores internos e externos que permitirão a descoberta e potencialmente aplicação em múltiplos cenários de doenças. (AU)