Desvendando o papel do imune checkpoint ligante CD200 na infecção do hospedeiro por Leishmania spp.

Resumo

O mecanismo regulatório mediado pelo ligante CD200 e seu receptor CD200R tem sido descrito como chave nos processos celulares mediados pela resposta imune do hospedeiro, favorecendo a infecção por Leishmania. Enquanto CD200R é principalmente expresso em células do sistema imune celular como macrófagos, a expressão do seu ligante CD200 pode acontecer em diferentes tipos celulares. No nosso prévio trabalho, demostramos que macrófagos expressam CD200 durante a infecção por espécies virulentas de Leishmania. Além disso, a expressão de CD200 é induzida por microvesículas contendo fragmentos de DNA liberadas no interior do vacúolo parasitóforo. A expressão de CD200 nos macrófagos infectados deriva num mecanismo auto-inibitório que bloqueia a resposta microbicida mediada por iNOS/NO, permitindo proliferação e resistência do parasita. Nesta proposta, pretendemos identificar, caracterizar e validar a importância de CD200/CD200R na patologia e progressão de diferentes manifestações clínicas de leishmaniose humana. Ademais, investigaremos os componentes genéticos das microvesículas de Leishmania que estão envolvidas na indução de CD200 em macrófagos infectados e serão testados sequencias de candidatos como potencial agonistas de CD200 em modelo murino de infecção com Leishmania. Finalmente, propomos estender os nossos achados em modelos de tumores em camundongos, avaliando vias de sinalização associadas com CD200/CD200R, testando os eventuais agonistas de CD200 como potencial uso terapêutico em variados testes clínicos. (AU)