Avaliação das vias de sinalização intracelular JAK-STAT5 e mTOR-S6 na modulação funcional das células natural killer (NK) de pacientes com câncer epitelial de ovário

• Processo: 18/06959-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Fernando Guimarães
• Beneficiário: Fernando Guimarães
• Instituição Sede: Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM). Hospital da Mulher Professor Doutor José Aristodemo Pinotti. Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Daniela Maira Cardozo ; Fernando Souza-Fonseca-Guimaraes ; José Andrés Yunes ; Nicholas David Huntington ; Rodrigo Fernandes da Silva ; Sophie Françoise Mauricette Derchain
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/11628-4 - Caracterização celular de amostras de células mononucleares do sangue periférico e células da ascite de pacientes com câncer epitelial de ovário avançado., BP.TT; 19/25113-9 - Caracterização celular de amostras de células mononucleares do sangue periférico e células da ascite de pacientes com câncer epitelial de ovário avançado, BP.TT; 18/18047-7 - Caracterização celular de amostras de células mononucleares do sangue periférico e células da ascite de pacientes com câncer epitelial de ovário avançado, BP.TT
• Assunto(s): Microambiente tumoral Células matadoras naturais Neoplasias ovarianas Oncologia Ascite
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ascite | Câncer de ovário | células NK | microambiente tumoral | Oncologia

Resumo

Os linfócitos natural killer (NK) são conhecidos pela capacidade de eliminar células neoplásicas e combater a disseminação metastática do câncer. A disseminação metastática é a principal causa de morte associada ao câncer, destacando-se o câncer epitelial de ovário (CEO) avançado. Recentemente, mostramos que o desempenho funcional das células NK presentes nas ascites associadas aos CEO é significativamente superior nas ascites, nas quais as células neoplásicas são indetectáveis em comparação com as ascites carcinomatosas, ou mesmo em comparação com o sangue de mulheres saudáveis. Além disso, células NK das ascites carcinomatosas não respondem ao estímulo com a IL-2. As vias intracelulares JAK-STAT5 e mTOR-S6 têm sido apontadas como centrais na convergência de sinais advindos de citocinas ativadoras IL-2 e IL-15 para as células NK e, portanto, implicadas na modulação funcional destas células. Assim, este estudo tem como objetivo avaliar toda a cadeia de sinalização que envolve as vias JAK-STAT5 e mTOR-S6 em relação a modulação funcional das células NK de pacientes com CEO avançado. Serão incluídas neste estudo 35 mulheres assistidas no Hospital da Mulher da Universidade Estadual de Campinas para tratamento do CEO, cujo exame clínico e ultrassonografia indiquem a presença de ascite peritoneal. Estas mulheres serão submetidas à coleta de sangue periférico e da ascite (mediante indicação clínica para o procedimento). Serão excluídas do estudo todas as participantes que não tiverem diagnóstico de CEO confirmado pelo exame anatomopatológico. As células NK do sangue e das ascites serão avaliadas quanto à função, fenótipo, fosforilação das proteínas STAT5 e S6, integridade e responsividade às citocinas IL-2 e IL-15, bem como, expressão de genes que codificam proteínas das vias JAK-STAT e mTOR. As ascites serão também avaliadas quanto à presença de células neoplásicas, subtipos de linfócitos e perfil de citocinas. Ensaios de cocultivo in vitro com células CAISMOV24 (linhagem de CEO) serão empregados para se avaliar possíveis mecanismos imunomoduladores das células NK. Será realizada a análise descritiva dos dados e comparações entre as variáveis por meio de ANOVA seguida de testes post hoc. Regressão linear stepwise será usada para avaliar a influência de variáveis, como a intensidade da fosforilação das proteínas STAT5 e S6, expressão de receptores ativadores, presença de linfócitos T reguladores e outras na função das células NK. O estudo contará com a participação de 2 pesquisadores da instituição "The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research" (Melbourne, Austrália), onde um estudo semelhante vem sendo realizado. A colaboração, se dará por meio de troca de informações e análises em bioinformática. As vias JAK-STAT5 e mTOR-S6 tem sido implicadas na modulação funcional das células NK e na sua capacidade de controlar o crescimento tumoral e a disseminação metastática. Assim, este estudo ampliará o conhecimento sobre o potencial uso dessas vias de sinalização como alvos terapêuticos no tratamento do CEO. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE SOUZA-ARAUJO, CAROLINE NATANIA; TONETTI, CLAUDIA RODRIGUES; CARDOSO, MARCELLA REGINA; LUCCI DE ANGELO ANDRADE, LILIANA APARECIDA; DA SILVA, RODRIGO FERNANDES; ROMANI FERNANDES, LUIS GUSTAVO; GUIMARAES, FERNANDO. Three-Dimensional Cell Culture Based on Magnetic Fields to Assemble Low-Grade Ovarian Carcinoma Cell Aggregates Containing Lymphocytes. CELLS, v. 9, n. 3, MAR 2020. (18/06959-1)

TONETTI, CLAUDIA RODRIGUES; DE SOUZA-ARAUJO, CAROLINE NATANIA; YOSHIDA, ADRIANA; DA SILVA, RODRIGO FERNANDES; ALVES, PAULO CESAR MARTINS; MAZZOLA, TAIS NITSCH; DERCHAIN, SOPHIE; FERNANDES, LUIS GUSTAVO ROMANI; GUIMARAES, FERNANDO. Ovarian Cancer-Associated Ascites Have High Proportions of Cytokine-Responsive CD56bright NK Cells. CELLS, v. 10, n. 7, JUL 2021. (18/18047-7, 19/25113-9, 20/11628-4, 18/06959-1)