Células-tronco tumorais como alvo estratégico no tratamento do câncer de mama triplo-negativo

• Processo: 18/08107-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2019
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Rodrigues Rangel
• Beneficiário: Maria Cristina Rodrigues Rangel
• Instituição Sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Roger Chammas
• Auxílio(s) vinculado(s): 20/15445-1 - EMU concedido no processo 2018/08107-2: Estação de Hipóxia Whitley H35 com Filtragem HEPA, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/04007-3 - Sensibilização do câncer de mama triplo-negativo a tratamentos quimioterápicos pela inibição da autorrenovação de células tronco tumorais, BP.MS; 19/07723-4 - Células tronco tumorais como alvo estratégico no tratamento do câncer de mama triplo-negativo, BP.JP
• Assunto(s): Oncologia Neoplasias de mama triplo negativas Células-tronco neoplásicas Tratamento do câncer
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de mama triplo-negativo | Células tronco-tumorais | Cripto-1 | Oncologia

Resumo

Células tronco tumorais (CSCs) são células indiferenciadas presentes na massa heterogênea de tumores, que contribuem para a manutenção tumoral através da habilidade de se autorrenovar e promover a repopulação de células. CSCs geralmente não respondem a tratamentos convencionais como quimio e radioterapia, que destroem células tumorais altamente proliferativas e requerem oxigênio para atuar. Assim, CSCs são capazes de sobreviver às terapias em estado quiescente, e sob condições favoráveis do nicho poderão recapitular o fenótipo original do tumor e garantir a sua disseminação. Algumas proteínas reguladoras do desenvolvimento embrionário tornam-se inapropriadamente aumentadas no organismo adulto durante a tumorigênese para dar suporte à autorrenovação de CSCs. Cripto-1 (CR1) é uma proteína altamente expressa em células tronco embrionárias, estimulando o seu crescimento, e induzindo angiogênese e transição epitélio-mesênquima, que são eventos intimamente ligados à transformação maligna. CR1 é encontrado altamente re-expresso em diversos tipos de carcinomas humanos, e sua atividade torna-se significantemente aumentada em condições de hipóxia. O envolvimento de CR1 na reprogramação de células de câncer de mama diferenciadas em CSCs tem sido associado ao subtipo mais agressivo desta doença, o triplo-negativo (TNBC), que geralmente desenvolve resistência a tratamentos, muito provavelmente pela presença aumentada de CSCs. Considerando que essa resistência deva ocorrer porque CSCs geralmente encontram-se na fase quiescente do ciclo celular e em regiões de hipóxia, propomos neste trabalho novas estratégias de tratamento do TNBC que destruam CSCs e/ou as sensibilizem às terapias convencionais. Através do uso de modelos biológicos adequados e tecnologias atuais e relevantes, planejamos inibir o papel regulatório de CR1 em TNBC e reverter o estado quiescente de CSCs, induzindo essas células a entrarem no ciclo celular e se diferenciarem. Acreditamos que a associação dessas estratégias à reoxigenação do ambiente hipóxico tumoral contribuirá potencialmente para a melhora da resposta de TNBC aos tratamentos disponíveis atualmente na clínica. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CHENG, ROBERT Y. S.; RIDNOUR, LISA A.; WINK, ADELAIDE L.; GONZALEZ, ANA L.; FEMINO, ELISE L.; RITTSCHER, HELENE; SOMASUNDARAM, VEENA; HEINZ, WILLIAM F.; COUTINHO, LEANDRO; RANGEL, M. CRISTINA; et al. Interferon-gamma is quintessential for NOS2 and COX2 expression in ER- breast tumors that lead to poor outcome. CELL DEATH & DISEASE, v. 14, n. 5, p. 12-pg., 2023-05-11. (18/08107-2, 21/14642-0)

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RIDNOUR, LISA A.; HEINZ, WILLIAM F.; CHENG, ROBERT Y. S.; WINK, ADELAIDE L.; KEDEI, NOEMI; PORE, MILIND; IMTIAZ, FATIMA; FEMINO, ELISE L.; GONZALEZ, ANA L.; COUTINHO, LEANDRO L.; et al. Tumor NOS2and COX2 Spatial Juxtaposition with CD8⁺ T Cells Promote Metastatic and Cancer Stem Cell Niches that Lead to Poor Outcome in ER^- Breast Cancer. CANCER RESEARCH COMMUNICATIONS, v. 4, n. 10, p. 17-pg., 2024-10-01. (18/08107-2, 21/14642-0)

COUTINHO, LEANDRO L.; FEMINO, ELISE L.; GONZALEZ, ANA L.; MOFFAT, REBECCA L.; HEINZ, WILLIAM F.; CHENG, ROBERT Y. S.; LOCKETT, STEPHEN J.; RANGEL, M. CRISTINA; RIDNOUR, LISA A.; WINK, DAVID A.. NOS2 and COX-2 Co-Expression Promotes Cancer Progression: A Potential Target for Developing Agents to Prevent or Treat Highly Aggressive Breast Cancer. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 25, n. 11, p. 24-pg., 2024-06-01. (18/08107-2, 21/14642-0)