Imunomodulação da homeostasia de ferro e regulação da via de sinalização de receptores tirosina quinase TAM durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis: alvos para desenvolvimento de terapias imunofarmacológicas direcionadas ao hospedeiro

• Processo: 19/08445-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Diego Luís Costa
• Beneficiário: Diego Luís Costa
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Vânia Luiza Deperon Bonato
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/11525-4 - Treinamento em técnicas laboratoriais, bioterismo, criação e genotipagem de linhagens de camundongos transgênicos com deficiência genética condicional, BP.TT; 24/08040-6 - Treinamento em técnicas laboratoriais, bioterismo, criação e genotipagem de linhagens de camundongos transgênicos com deficiência genética condicional, BP.TT; 24/03695-4 - Mecanismos de proteção desempenhados pela ferroportina contra necrose celular durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis, BP.TT; + mais bolsas vinculadas 23/00767-1 - Treinamento em técnicas laboratoriais, bioterismo, criação e genotipagem de linhagens de camundongos transgênicos com deficiência genética condicional, BP.TT; 22/11059-5 - Avaliação do papel dos transportadores DMT-1 e ferroportina na regulação da homeostasia de ferro e ativação de linfócitos T durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis, BP.PD; 21/13946-6 - Caracterização do papel de HIF2a em leucócitos mieloides durante a infecção com Mycobacterium tuberculosis, BP.DR; 22/05259-1 - Treinamento em técnicas laboratoriais, bioterismo, criação e genotipagem de linhagens de camundongos transgênicos com deficiência genética condicional, BP.TT; 21/04028-3 - Estudo sobre a imunomodulação da expressão de ferroportina e homeostasia de ferro em leucócitos mieloides e suas consequências para patogênese da infecção por Mycobacterium tuberculosis, BP.MS; 20/10321-2 - Treinamento em técnicas laboratoriais, bioterismo, criação e genotipagem de linhagens de camundongos transgênicos com deficiência genética condicional, BP.TT; 20/10356-0 - Caracterização do papel dos receptores Axl e MerTK durante a infecção experimental com Mycobacterium tuberculosis, BP.MS; 19/25770-0 - Imunomodulação da homeostasia de ferro e regulação da via de sinalização de receptores tirosina quinase TAM durante a Infecção por Mycobacterium tuberculosis: alvos para desenvolvimento de terapias imunofarmacológicas direcionadas ao hospedeiro, BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Resposta imune Tuberculose Ferro Mycobacterium tuberculosis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ferro | Hepcidina - ferroportina | HIF1 alfa - HIF2 alfa | receptores TAM | resposta imune | Tuberculose | Imunologia de doenças infecciosas

Resumo

A tuberculose (TB) é a doença infecciosa que mais mata no mundo. Não há vacina eficaz na prevenção da infecção, sua terapia convencional com antibióticos é muito longa e gera diversos efeitos colaterais. Portanto, há necessidade de tratamentos mais eficientes que eliminem o patógeno rapidamente. Abordagens direcionadas a processos biológicos do hospedeiro são estratégias promissoras para se alcançar este objetivo. A inibição da atividade da enzima heme oxigenase-1 do hospedeiro durante a TB resulta em diminuição do número de bactérias e acelera sua eliminação junto à antibioticoterapia. Nossos resultados sugerem que este efeito se deve ao aumento da atividade microbicida de macrófagos infectados devido à redução dos níveis de ferro intracelular. A homeostase celular de ferro é modulada por mediadores e transportadores cuja expressão é regulada por estímulos inflamatórios. Por outro lado, alterações nos níveis de ferro intracelular podem interferir na expressão de fatores de transcrição que modulam a resposta inflamatória. O primeiro objetivo desta proposta é caracterizar como a resposta imune e inflamatória desenvolvida contra M. tuberculosis interfere na regulação dos níveis intracelulares de ferro em fagócitos infectados, e como tais alterações modulam a ativação dessas células. Paralelamente, nós identificamos que durante a TB há aumento da expressão dos receptores Axl e MerTK em células mieloides e de seu ligante Gas6 nos pulmões. Esses receptores induzem supressão da resposta inflamatória, porém sua função durante a TB é desconhecida. Sendo assim, o segundo objetivo desta proposta é caracterizar o papel de tais receptores na modulação da resposta inflamatória e da ativação de linfócitos T durante a infecção por M. tuberculosis. Por fim, após identificar mediadores nas vias descritas que desempenhem papel importante na modulação da patogênese da infecção, nossa meta é utilizá-los como alvos para intervenção imunofarmacológica e desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro para o tratamento da TB. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MATTEUCCI, KELY C.; CORREA, ANDRE A. S.; COSTA, DIEGO L.. Recent Advances in Host-Directed Therapies for Tuberculosis and Malaria. FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, v. 12, p. 23-pg., 2022-05-20. (20/01043-9, 19/08445-8, 19/25770-0, 20/10356-0)

COSTA, DIEGO L.; AMARAL, EDUARDO P.; ANDRADE, BRUNO B.; SHER, ALAN. Modulation of Inflammation and Immune Responses by Heme Oxygenase-1: Implications for Infection with Intracellular Pathogens. ANTIOXIDANTS, v. 9, n. 12, DEC 2020. (19/08445-8)

TENORIO DE MENEZES, YONNE KAROLINE; ETO, CAROLINA; DE OLIVEIRA, JOSEANA; LARSON, ERICA C.; MENDES, DANIEL A. G. B.; MALAQUIAS DIAS, GREICY BRISA; DELGOBO, MURILO; GUBERNAT, ABIGAIL K.; GLEIM, JANELLE L.; MUNARI, EDUARDA LAIS; et al. The Endogenous Retinoic Acid Receptor Pathway Is Exploited by Mycobacterium tuberculosis during Infection, Both In Vitro and In Vivo. JOURNAL OF IMMUNOLOGY, v. 211, n. 4, p. 11-pg., 2023-08-15. (21/13946-6, 19/08445-8, 19/25770-0)