Determinantes estruturais de acilhidrazonas que se ligam ao sitio da colchicina com atividade promissora contra leucemia linfoide aguda resistente a multiplas drogas

• Processo: 19/22264-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2020
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: José Andrés Yunes
• Beneficiário: José Andrés Yunes
• Instituição Sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Campinas
• Assunto(s): Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras Oncologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: acylhydrazonas | Leucemia linfoide aguda | Novas drogas | Tubulina | Oncologia

Resumo

A tubulina é um dos alvos anti-câncer mais bem validados, entretanto a maioria dos agentes antitubulina possuem índices terapêuticos desfavoráveis. No presente estudo, caracterizamos a atividade de ligação à tubulina, o mecanismo de ação e a eficácia anti-leucemia in vivo de três 3,4,5-trimetoxi-N-acil-hidrazonas. Mostramos que todos os compostos têm como alvo o sítio de de ligação à colchicina na tubulina e que nenhum é substrato dos transportadores ABC. A estrutura cristalográfica da N- (1'-naftil) -3,4,5-trimetoxibenzo-hidrazida (12) ligada à tubulina revelou um impedimento estérico no movimento da alça T7 da beta tubulina, tornando a montagem da tubulina incompetente. Usando escalonamento de dose e estudos de doses repetidas a curto prazo, relatamos ainda que essa classe de compostos é bem tolerada (> 100 mg/kg) em camundongos. Finalmente observamos que o composto 12 administrado por via intraperitoneal prolongou significativamente a sobrevida global de camundongos transplantados com células de leucemia linfoblástica aguda (LLA)sensíveis e resistentes a multiplas drogas. Em conjunto, este trabalho descreve inibidores de tubulina que se ligam ao sítio da colchicina promissores, apresentando efeitos terapêuticos favoráveis contra LLA e células resistentes a múltiplas drogas. (AU)