1-Metil-D-triptofano ativa o receptor de hidrocarboneto de arila, uma via associada com progressão de câncer de bexiga.

• Processo: 20/12157-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2021
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Humberto Dellê
• Beneficiário: Humberto Dellê
• Instituição Sede: Universidade Nove de Julho (UNINOVE). Campus Vergueiro. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias da bexiga Progressão tumoral Triptofano Urotélio Urologia Indolamina-pirrol 2,3,-dioxigenase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Bexiga | Hidrocarboneto de arila | Indoleamina 2 | progressão tumoral | Triptofano | urotélio | 3-dioxigenase | Urologia

Resumo

Introdução: Indoleamina 2,3-dioxigenase-1 (IDO1) é um alvo promissor para imunoterapia no câncer de bexiga (CB). O IDO1 degrada o triptofano para gerar derivados de quinurenina, que podem ativar o receptor de hidrocarboneto de aril (AHR). AHR é um alvo importante para carcinógenos, mas sua associação com a progressão do CB era desconhecida. Dois inibidores de IDO1 usados em ensaios clínicos são 1-metil-D-triptofano (MT) e INCB240360. Como MT é um hidrocarboneto aromático, pode ser um ligante para AHR. Nossa hipótese é que o AHR pode estar associado à progressão do BC e que o MT pode ativar o AHR no CB.Métodos: Pacientes com BC (n = 165) foram selecionados do banco de dados Gene Expression Omnibus. Um ponto de corte para a expressão relativa de AHR e enzimas do citocromo 450 (CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1; marcadores de ativação de AHR) foi determinado para comparar com o grau, estágio e progressão do tumor. Para experimentos in vitro, células RT4 (grau 1) e T24 (grau 3) BC foram incubadas com MT e INCB240360 para avaliar a expressão de AHR e CYP1A1.Resultados: A ativação do AHR foi associada ao grau, estágio e progressão do CM. As células T24 expressam mais CYP1A1 do que células RT4. Embora a expressão de IDO1 e a produção de quinurenina sejam elevadas em células T24 concomitantemente à expressão de CYP1A1, os inibidores de IDO1 não foram capazes de diminuir a expressão de CYP1A1, em contraste, MT aumentou significativamente em ambas as linhas celulares.Conclusão: Em conclusão, é racional inibir IDO1 no CB, entre outros fatores porque contribui para a ativação de AHR. No entanto, a MT precisa ser avaliada cuidadosamente para o CB porque é um agonista da via AHR, independentemente de seus efeitos na IDO1. (AU)