Controle da tradução de mRNAs que codificam componentes do cílio primário em glioblastomas

• Processo: 20/14045-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Glaucia Noeli Maroso Hajj
• Beneficiário: Glaucia Noeli Maroso Hajj
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Douglas Guedes de Castro ; Felipe D'Almeida Costa ; Glaucia Noeli Maroso Hajj ; Tommy Alain ; Tyson Graber ; Vilma Regina Martins ; Warley Abreu Nunes
• Assunto(s): Oncologia Glioblastoma RNA mensageiro Tratamento do câncer
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cilio Primario | glioblastoma | resistência terapia | Ribosome profiling | Tradução de mRNA | Oncologia

Resumo

O glioblastoma (GBM) é o tumor do cérebro mais maligno e mortal. Mesmo com o tratamento padrão, praticamente todos os GBMs recorrem em meses. Estudos de larga escala em GBMs resultaram em diversas classificações moleculares baseadas em níveis de mRNAs expressos (transcriptoma), porém, não foram úteis na clínica. Um possível fator é que o produto funcional final da maioria dos genes é uma proteína. Nosso laboratório analisou a fração dos mRNAs que estão sendo ativamente traduzidos para formar proteínas (translatoma) em casos de GBMs e identificamos alterações de expressão gênica não detectadas no transcriptoma. Observamos que mRNAs que codificam proteínas relacionadas com o cílio primário (PC), uma organela envolvida com sinalização celular oncogênica, estavam reduzidos no translatoma de pacientes com sobrevida prolongada, mas não no transcriptoma. Um desses mRNAs codifica a proteína PCM1, necessária para a formação de PC e resistência à temozolomida, utilizada no tratamento padrão de GBM. A presente proposta busca identificar os mecanismos de controle da tradução desses mRNAs (PC-mRNAs). Dados preliminares sugerem que a sua tradução em GBMs aconteceria por mecanismos específicos, e provavelmente inéditos. Neste projeto, integraremos experimentos de ribosome profiling, bioinformática, bioquímicos e de biologia celular para identificar os determinantes da tradução específica de PC-mRNAs. Verificaremos se a modulação desses mRNAs e/ou dos mecanismos de controle da tradução afeta a dinâmica do PC e a resistência ao tratamento. Reforçaremos a relevância da proposta através da análise da presença de PCs e da expressão das proteínas codificadas por PC-mRNAs em casos de GBM, e sua relação com dados clínicos, principalmente sobrevida e resistência ao tratamento. (AU)