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Implicações do exercício físico aeróbio sobre a via de sinalização da Notch 1 e regulação da lipogênese e gliconeogênese no fígado

Resumo

A obesidade e o diabetes são dois grandes graves problemas de saúde pública mundial, com significativo impacto econômico e social e consequente carga de morbimortalidade na população. Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de obesidade e diabetes são a inatividade física e nutrição desequilibrada. Idade avançada e histórico familiar completam esta lista de fatores de risco mais significativos atrelados a etiologia destas doenças. A resistência à insulina é uma condição que precede o desenvolvimento de diabetes melito do tipo 2 (DM tipo 2) e está relacionada com o aumento do conteúdo de lipídios e produção exacerbada de glicose no fígado. Tais distúrbios metabólicos no metabolismo de gordura e carboidrato no fígado correlacionam com hiperglicemia e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Entretanto, os mecanismos intracelulares envolvidos na regulação dos processos de lipogênese e gliconeogênese no tecido hepático ainda não foram totalmente compreendidos. Tem sido demonstrado que a via da Notch1 pode participar de maneira relevante sobre o processo de produção de glicose no estado de jejum e aumento do conteúdo lipídico hepático após as refeições. Nessa perspectiva, a sinalização da Notch1 se torna uma via promissora de combate a distúrbios metabólicos atrelados a resistência à insulina e ao DM tipo 2. Urge, então, a necessidade de identificar quais são os ativadores ou inibidores da Notch1 com efeitos potenciais preventivos e de tratamento ao acúmulo de gordura e gliconeogênese exacerbada no fígado. O exercício físico é uma estratégia que quando realizado regularmente pode prover benefícios a saúde e ao metabolismo hepático. No entanto, é necessário investigar se o exercício físico é capaz de regular a via de sinalização da Notch1 e contribuir no controle da lipogênese e gliconeogênese no fígado. Sendo assim, esta proposta de pesquisa tem como objetivo principal investigar o papel do exercício físico na regulação da proteína Notch1 e seus efeitos na lipogênese e na gliconeogênese no fígado de roedores. Para isso, serão realizados ensaios em células e utilizados diferentes linhagens de camundongos permitindo avaliar o impacto da obesidade e da hiperglicemia sobre a via de sinalização da Notch1 no fígado e o efeito do exercício físico. O presente estudo terá três etapas durante o seu desenvolvimento. A primeira etapa busca caracterizar as hipóteses em culturas celulares de hepatócitos de humanos e camundongos. Após as análises em culturas de células, serão utilizadas diferentes linhagens de camundongos, incluindo roedeores Swiss, ob/ob e TLR4 KO com o intuito de verificar as alterações fisiológicas e moleculares nesses roedores atrelados a via de sinalização da Notch1. Por fim, a última etapa do projeto visa elucidar os efeitos do treinamento físico aeróbio sob a via de sinalização da Notch1 e seu impacto na homeostase glicêmica e no metabolismo lipídico no fígado dos animais. Ao final do experimento, espera-se elucidar quais as principais alterações nas vias envolvidas na gliconeogênese e lipogênese, em especial da via de sinalização da Notch1, nos diferentes grupos experimentais, fornecendo assim, novos mecanismos de ação do exercício físico para as desordens metabólicas atreladas a obesidade e DM tipo 2. (AU)

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