Implicações do desequilíbrio mitonuclear e da UPRmt em neurônios hipotalâmicos na gênese da Obesidade

Resumo

O consumo excessivo de gordura saturada altera a funcionalidade de neurônios hipotalâmicos que controlam a homeostase energética, contribuindo diretamente para a instalação do fenótipo obeso. A atividade mitocondrial em subpopulações de neurônios hipotalâmicos está intimamente relacionada ao controle da ingestão alimentar e da homeostase energética. O consumo de dietas ricas em gordura promove sinais deletérios que alteram as características morfológicas e funcionais das mitocôndrias em neurônios. Por outro lado, é sabido que as mitocôndrias possuem mecanismos altamente conservados entre as espécies com a finalidade de reestabeler a proteostase e a função mitocondrial, dentre eles destaca-se a UPRmt, do inglês mitochondrial Unfolded Protein Response. A UPRmt é ativada pela perda da proteostase mitocondrial, gerada por proteínas malformadas ou pela alteração do equilíbrio entre a produção de proteínas que formam os complexos mitocondriais que são oriundas tanto do DNA nuclear (DNAn) quanto do DNA mitocondrial (DNAmt). Esse mecanismo conhecido é como desequilíbrio mitonuclear. Contudo, os efeitos do consumo de gordura saturada sobre o desequilíbrio mitonuclear e sobre a UPRmt em neurônios hipotalâmicos ainda são desconhecidos. No presente projeto serão combinadas análises de bioinformática com experimentos em cultura de células e em modelo experimental de obesidade em camundongos wild-type e animais modificados geneticamente para a avaliação do papel do desequilíbrio mitonuclear e da UPRmt hipotalâmica no controle da homeostase energética. Nesse contexto também serão avaliadas duas diferentes estratégias terapêuticas, o uso de nutrientes e o exercício físico. O desenvolvimento do atual projeto poderá fornecer novos conhecimentos acerca dos efeitos da dieta rica em gordura sobre o funcionamento das mitocôndrias em neurônios hipotalâmicos, abrindo novas perspectivas para o tratamento e prevenção da obesidade. (AU)