Circuitaria e fenótipos neuronais hipotalâmicos envolvidos no acoplamento da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal às alterações da homeostase energética

Resumo

O aumento no número de indivíduos que apresentam Obesidade e Síndrome Metabólica tem sido associado ao estresse prolongado decorrente das exigências da vida moderna. Alguns grupos sugerem que hiperativação do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) poderia contribuir para o estabelecimento destas patologias, tendo em vista as importantes ações adipogênicas associadas ao produto final do eixo, os glicocorticoides. De modo interessante, parece existir um acoplamento entre a atividade do eixo HHA e os estoques periféricos de energia. Nos modelos de estresse induzido pelo jejum ou de indução de Diabetes do tipo 1 a hiperatividade do eixo adrenal decorrente do estresse metabólico pode ser corrigida pela reposição com leptina exógena; hormônio que tem suas concentrações plasmáticas diretamente proporcionais a quantidade de tecido adiposo. Por outro lado, animais obesos, que são hiperleptinêmicos, são hiporesponsivos as ações da leptina, sugerindo que o déficit na sinalização do hormônio adipocitário pode contribuir para a hiperativação do eixo HHA. Contudo, os fenótipos neuronais bem com a neurocircuitaria envolvida neste acoplamento são desconhecidos. Considerando a elevada expressão do receptor da leptina (LepR) nos neurônios do ARC e o denso número de inputs que os neurônios do PVN recebem do ARC, o presente estudo pretende: 1) determinar a necessidade e a suficiência da sinalização da leptina nos neurônios POMC e AgRP/NPY do ARC (POMCARC e AgRP/NPYARC) para a normalização das concentrações plasmáticas de corticosterona em animais jejuados por meio de deleção gênica seletiva utilizando o sistema Cre-LoxP; 2) investigar se a modulação seletiva e específica da atividade destes grupamentos neuronais, pelo uso da tecnologia do DREADD (Designed Receptors Exclusively Activated by Designed Drugs), pode normalizar as concentrações plasmáticas de corticosterona em animais jejuados; 3) determinar se os neurônios POMCARC e AgRP/NPYARC modulam a atividade do eixo HHA via conexões diretas com os neurônios CRF do PVN (CRFPVN) pelo uso da optogenética e 4) analisar a existência de outras conexões monossinápticas entre neurônios LepR positivos, fora do ARC, e neurônios CRFPVN pelo emprego de tracejamento neuronal, utilizando o sistema Cre-dependent helper virus. Os resultados obtidos com a realização do nosso estudo nos permitiram definir os subtipos neuronais bem como a neurocircuitaria responsável pelo controle da atividade do eixo adrenal durante o estresse nutricional, possibilitando a identificação de novos e específicos alvos terapêuticos necessários ao combate destes distúrbios associados a homeostase energética. Ainda, a presente proposta nos permitirá o estabelecimento de nova linha de pesquisa e possibilitará a difusão de atuais e poderosas ferramentas empregadas em estudos de neurociência na instituição sede e na instituição parceira, bem como promoverá o intercâmbio das mesmas com a instituição do exterior (Beth Israel Deaconess Medical Center - Harvard Medical School). (AU)