Maspina na resposta ao estresse celular e na comunicação intercelular

• Processo: 21/12268-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Nathalie Cella
• Beneficiário: Nathalie Cella
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Maspina Receptores ErbB Junções aderentes Transdução de sinais Processamento de RNA Dano ao DNA Citoesqueleto Estresse oxidativo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Citoesqueleto | grânulos de estresse | junções aderentes | resposta a danos ao DNA | Rna | sinalização celular | sinalização celular

Resumo

Maspina é uma proteína abundante nos epitélios e participa de diversos processos celulares. No organismo, maspina inibe a angiogênese, o crescimento e a invasão tumoral. Deficiência no gene de maspina resulta em letalidade no embriogênese. Embora a maioria dos estudos tenha observado que maspina é um gene supressor de tumor, estudos clínicos sugerem que maspina pode ser oncogênica ou supressora de tumor se estiver no citoplasma ou no núcleo, respectivamente. Nosso grupo investiga o mecanismo molecular subjacente às atividades celulares de maspina e seus desvios nas neoplasias, com foco no desenvolvimento da glândula mamária e no câncer de mama. Em vista das inúmeras evidências de que a localização subcelular é determinante na sua função na célula, buscamos entender como essa localização é regulada. Identificamos um possível sinal de localização nuclear de maspina e observamos que a localização de maspina é regulada por um crosstalk entre a via do receptor de EGF (EGFR) e a interação célula-célula. Como a via de EGFR participa de inúmeros processos celulares, investigamos em quais desses processos maspina atua. Para isso, ligantes de maspina em células MCF-10A tratadas com EGF foram identificados através de análise proteômica e interactoma. A maioria dos ligantes identificados são proteínas que participam da formação e/ou função dos grânulos de estresse. Na homeostase (isto é, na ausência de estresse), essas proteínas atuam no dobramento de proteínas (folding), na tradução proteica, no processamento de RNA e da resposta a danos ao DNA. Além desses, foram identificados ligantes de maspina que atuam no contato e comunicação célula-célula. Esse projeto investigará a interação física e funcional de maspina com os três ligantes selecionados, buscando entender como essas interações estão relacionadas à resposta ao estresse celular e à sinalização justácrina (entre células adjacentes). Esses ligantes são o complexo TRiC (TCP-1 ring complex), essenciais no dobramento de proteínas; o NDRG1 (N-myc downstream-regulated gene 1), proteína das junções intercelulares que modula a sinalização celular para o núcleo e as hnRNP (heterogeneous nuclear ribonucleoproteins), ribonucleoproteínas que regulam o processamento do pré-mRNA no núcleo e a resposta a danos ao DNA. Essa análise será estendida para os modelos isogênicos MCF-10AT (pré-tumoral) e MCF10ACA (tumoral). Esse trabalho pode esclarecer como maspina atua em tão diferentes processos na célula e como esses processos estão subvertidos na progressão tumoral. (AU)