| Processo: | 21/12268-4 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de março de 2022 |
| Data de Término da vigência: | 31 de agosto de 2024 |
| Área do conhecimento: | Ciências Biológicas - Bioquímica |
| Pesquisador responsável: | Nathalie Cella |
| Beneficiário: | Nathalie Cella |
| Instituição Sede: | Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São Paulo |
| Assunto(s): | Maspina Receptores ErbB Junções aderentes Transdução de sinais Processamento de RNA Dano ao DNA Citoesqueleto Estresse oxidativo |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Citoesqueleto | grânulos de estresse | junções aderentes | resposta a danos ao DNA | Rna | sinalização celular | sinalização celular |
Resumo
Maspina é uma proteína abundante nos epitélios e participa de diversos processos celulares. No organismo, maspina inibe a angiogênese, o crescimento e a invasão tumoral. Deficiência no gene de maspina resulta em letalidade no embriogênese. Embora a maioria dos estudos tenha observado que maspina é um gene supressor de tumor, estudos clínicos sugerem que maspina pode ser oncogênica ou supressora de tumor se estiver no citoplasma ou no núcleo, respectivamente. Nosso grupo investiga o mecanismo molecular subjacente às atividades celulares de maspina e seus desvios nas neoplasias, com foco no desenvolvimento da glândula mamária e no câncer de mama. Em vista das inúmeras evidências de que a localização subcelular é determinante na sua função na célula, buscamos entender como essa localização é regulada. Identificamos um possível sinal de localização nuclear de maspina e observamos que a localização de maspina é regulada por um crosstalk entre a via do receptor de EGF (EGFR) e a interação célula-célula. Como a via de EGFR participa de inúmeros processos celulares, investigamos em quais desses processos maspina atua. Para isso, ligantes de maspina em células MCF-10A tratadas com EGF foram identificados através de análise proteômica e interactoma. A maioria dos ligantes identificados são proteínas que participam da formação e/ou função dos grânulos de estresse. Na homeostase (isto é, na ausência de estresse), essas proteínas atuam no dobramento de proteínas (folding), na tradução proteica, no processamento de RNA e da resposta a danos ao DNA. Além desses, foram identificados ligantes de maspina que atuam no contato e comunicação célula-célula. Esse projeto investigará a interação física e funcional de maspina com os três ligantes selecionados, buscando entender como essas interações estão relacionadas à resposta ao estresse celular e à sinalização justácrina (entre células adjacentes). Esses ligantes são o complexo TRiC (TCP-1 ring complex), essenciais no dobramento de proteínas; o NDRG1 (N-myc downstream-regulated gene 1), proteína das junções intercelulares que modula a sinalização celular para o núcleo e as hnRNP (heterogeneous nuclear ribonucleoproteins), ribonucleoproteínas que regulam o processamento do pré-mRNA no núcleo e a resposta a danos ao DNA. Essa análise será estendida para os modelos isogênicos MCF-10AT (pré-tumoral) e MCF10ACA (tumoral). Esse trabalho pode esclarecer como maspina atua em tão diferentes processos na célula e como esses processos estão subvertidos na progressão tumoral. (AU)
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