Regulação molecular de transcritos e isoformas proteicas expressos pelo gene FMR1

• Processo: 22/07948-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2022
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Luciana Amaral Haddad
• Beneficiário: Luciana Amaral Haddad
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Luis Eduardo Soares Netto
• Auxílio(s) vinculado(s): 23/14788-0 - Processamento de isoformas proteicas, tráfego intracelular e corpúsculos vesiculares da célula, AP.R SPRINT
• Assunto(s): Biologia molecular Isoformas de proteínas Gene FMR1 Processamento alternativo Síndrome do cromossomo X frágil Frações subcelulares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: distribuição subcelular | estabilidade do RNAm | Fmr1 | regulação do RNAm | síndrome do X frágil | splicing alterntaivo | Biologia molecular

Resumo

Mutações de perda de função no gene FMR1 causam a síndrome do X frágil, a etiologia hereditária mais comum de deficiência intelectual entre homens. O FMR1 codifica para FMRP, uma proteína ligante de RNA, importante para o controle sináptico e neurogênese. A corticogênese cerebral é diferencialmente sensível à quantidade de RNAm e proteína expressos pelo FMR1. Mecanismos pós-transcricionais distintos regulam a estabilidade do transcrito do FMR1. Uma vez que o pré-RNAm do FMR1 pode sofrer splicing alternativo, transcritos variáveis fora de fase traducional poderiam potencialmente autorregular o seu RNAm. Mostramos anteriormente que o RNAm total de Fmr1 e as isoformas mais longas da Fmrp têm elevadas quantidades no prosencéfalo do rato entre os dias do desenvolvimento E11-E18 e P2-P7 e seus níveis mais baixos entre E19 e E20 e a partir de P14. O éxon 14 do Fmr1 pode sofrer exclusão alternativa deslocando a fase traducional, e o éxon 15 tem três sítios receptores de splicing. Detectamos anteriormente a exclusão significativa do éxon 14 em E17-E20 no prosencéfalo de rato e redução das mensagens resultantes contendo junções entre os éxons 13 e 15, embora não obtivemos evidência experimental de que sua degradação seja ativada pelo sistema do decaimento de RNA mediado por códon sem sentido (parada prematura da tradução), conhecido como NMD. Propomos aqui avaliar outras vias que possam iniciar a degradação do RNAm do FMR1 com junções entre os éxons 13 e 15. Em projetos anteriores, identificamos uma rede de proteínas do interactoma da FMRP. Baseando-nos nesses dados, propomos analisar a distribuição subcelular não canônica das isoformas da FMRP e como é regulada. (AU)