O complexo PKR-TRPV1 como um potencial mediador da dor patológica: integrando sinalização modelagem computacional, sinalização intracelular e valor terapêutico

• Processo: 22/15306-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Acordo de Cooperação: University of Bath
• Proposta de Mobilidade: SPRINT - Projetos de pesquisa - Mobilidade
• Pesquisador responsável: Guilherme de Araújo Lucas
• Beneficiário: Guilherme de Araújo Lucas
• Pesquisador Responsável no exterior: Carmen Domene
• Instituição Parceira no exterior: University of Bath, Inglaterra
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 22/14342-0 - Ação da proteína quinase dependente de RNA sobre a atividade do receptor TRPV1 nos mecanismos de analgesia mediada por opioides, AP.R
• Assunto(s): Neurofisiologia Química computacional Proteínas quinases Canais de cátion TRPV Alvo terapêutico Analgesia Inflamação Dor crônica Dor
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dor | Inflamação | Proteína quinase dependente de RNA | Química Computacional | Trpv1 | Neurofisiologia

Resumo

A nossa capacidade de reconhecer calor, frio, o tato e dor é essencial para a interação com o ambiente que nos rodeia. TRPV1 (transient receptor potential cation channel subfamily V member 1) é uma proteína que atua como sensor que responde a temperaturas acima de 43 C e é capaz de ativar neurônios nociceptivos que transmitem a sensação de dor. Os mecanismos de ação de TRPV1 são ainda pouco conhecidos. Os processos de fosforilação e defosforilação por quinases parecem ser processos cruciais para a atuação de TRPV1. Dados recentes mostram que além de transduzir estímulos dolorosos de origem térmica, TRPV1 paradoxalmente interage com receptores opioide. Assim, o efeito antinociceptivo de morfina, um agonista do receptor opioide µ e o analgésico mais potente para o tratamento de dor severa, é modulado pela atividade de TRPV1. Entretanto, o controle farmacológico para a dor crônica é frequentemente insatisfatório e o uso prolongado de opioides como a morfina, frequentemente causa tolerância, dependência física e depressão respiratória. Por isso, há um enorme interesse sobre os mecanismos de funcionamento dos canais iônicos da família TRP. Recentemente, encontramos evidências substanciais de que a inibição da proteína quinase dependente de RNA (PKR) bloqueia, significativamente, o efeito analgésico da morfina em modelos experimentais de dor incisional e de dor por queimadura. Este projeto combinará análises de química computacional com métodos de biologia celular e molecular e paradigmas farmacológicos e comportamentais para explorar as possíveis interações entre PKR e TRPV1 sobre a atividade de opioides em modelos de dor patológica. O efeito da interação entre PKR-TRPV1 sobre os mecanismos de analgesia de opioides representa uma visão completamente nova dos mecanismos de ação desses compostos e deve nos levar a uma melhor compreensão da neurobiologia da dor crônica. Ainda mais importante, os resultados desse projeto devem revelar novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento de terapias mais eficazes para as dores severas. (AU)