Neuroproteção e preservação muscular pela modulação de KCC2 em combinação com pregabalina em camundongos MDX

• Processo: 23/01380-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Acordo de Cooperação: CNPq
• Pesquisador responsável: Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira
• Beneficiário: Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Campinas
• Vinculado ao auxílio: 21/08006-4 - Fabricação de constructos nervosos biofuncionais por bioimpressão tridimensional (3D), AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/10689-8 - Neuroproteção e preservação muscular pela modulação de KCC2 em combinação com pregabalina em camundongos MDX, BP.JD
• Assunto(s): Neurobiologia Pregabalina Bioimpressão Distrofia muscular Plasticidade neuronal Sinapses
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bioimpressão | Distrofia Muscular | Plasticidade neural | sinápse | Neurobiologia

Resumo

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma doença muscular genética grave, caracterizada por falhas na síntese da proteína distrofina, induzindo degeneração e fraqueza muscular progressiva, levando o paciente a óbito. A evolução da doença leva a alterações sinápticas no SNC, assim como nas junções neuromusculares. Além disso, os axônios dos neurônios entram em um ciclo de degeneração/regeneração. A pregabalina, fármaco análogo ao GABA, liga-se a subunidades dos canais de cálcio, atenuando o influxo iônico para o interior da célula nervosa que, com exclusividade, possui a molécula transportadora de cloreto KCC2, responsável pela extrusão de CL-. O pro-fármaco CLP257, que apresenta efeito neuroprotetor, restaura o influxo de cloreto através da modulação positiva de KCC2, regulando a hiperpolarização mediada por GABA. Isso se dá em analogia a PGB, inibindo a transmissão sináptica via redução do excesso de Cl-, responsável por interferir na sinalização sináptica em várias doenças neurológicas. O presente projeto tem como objetivo controlar e, principalmente, impedir alterações CL- e CA+2 na geração de hiperexcitabilidade, que contribui para agravamento da degeneração das fibras musculares distróficas. Além disso, o estímulo para aumento da atividade do KCC2 ocorrerá por meio de implantes intradérmicos 3D bioimpressos, com liberação controlada de CLP257. Buscamos compreender as respostas moleculares, metabólicas, morfológicas e funcionais, na presença de terapia farmacológica com CLP257 e PGB para equilibrar os inputs excitatórios e inibitórios, em resposta aos ciclos de degeneração e regeneração muscular que ocorrem em camundongos MDX. Acreditamos que, a partir dos resultados obtidos neste projeto, poderemos fornecer subsídios para a melhor compreensão da modulação sináptica envolvida no recrutamento dos músculos esqueléticos distróficos em camundongos MDX e pacientes DMD. (AU)