Análise da triptofanil RNAt sintetase (WARS) como potencial marcador prognóstico e alvo terapêutico no Câncer de Bexiga

• Processo: 22/15575-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
• Pesquisador responsável: Humberto Dellê
• Beneficiário: Humberto Dellê
• Instituição Sede: Universidade Nove de Julho (UNINOVE). Campus Vergueiro. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Henrique Roman Ramos
• Assunto(s): Urologia Neoplasias da bexiga Imunologia Imunomodulação Indolamina-pirrol 2,3,-dioxigenase Triptofano
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Bexiga | Imunologia | Imunomodulação | Indoleamina 2 | Triptofano | 3-dioxigenase | Urologia

Resumo

O câncer de bexiga (CB) é uma das neoplasias mais comuns no mundo, sendo sua forma não-músculo invasiva (CBNMI) tratada com ressecção seguida de instilação com BCG. Muitos tipos de câncer produzem a enzima indoleamina 2,3-dioxigenase-1 (IDO1), que, ao modular o sistema imune, protege o tumor, favorecendo sua progressão. Além de ter sido identificada em CBNMI, a IDO1 pode ser induzida pela BCG por intermédio do interferon-gama (IFN-gama), tornando-se especial neste tipo de neoplasia. Quando a IDO1 está presente, ela degrada o triptofano do microambiente, produzindo os catabólitos da quinurenina. Esta situação bloqueia a resposta imune local, porém não afeta a própria célula produtora de IDO1. Os mecanismos para essa resistência permanecem desconhecidos, porém há evidência de que estoques são gerados pela enzima triptofanil RNAt sintetase (WARS), que carrega tRNA com o aminoácido, garantindo a síntese proteica e o ciclo celular. Desta maneira, a inibição da WARS1 pode acabar com a resistência de células neoplásicas produtoras de IDO1, levando-as a morte. O objetivo do projeto é verificar se as moléculas WARS1 e IDO1 estão relacionadas à fisiopatologia do CB, e se a inibição de WARS1 pode abrir perspectivas terapêuticas. O presente estudo terá duas fases. Na primeira, será analisada a expressão das moléculas IDO1 e WARS em espécimes humanos de CB, a fim de verificar a relação entre estas moléculas e dados clinicopatológicos. Na segunda fase, será investigada a relação entre as moléculas e BCG no CB, trabalhando com inibição química e molecular das enzimas, em linhagens celulares estabelecidas de CB e urotélio normal. Duas estratégias para inibição da WARS serão avaliadas, triptamina e siRNA, veiculadas ou não por exossomas. Os resultados do presente projeto podem abrir perspectivas importantes para o prognóstico e para o tratamento do CB. (AU)