Efeitos da inibição da enzima ácido graxo sintase (FASN) utilizando compostos nanoencapsulados e superexpressão de mutantes catalíticos sobre o fenótipo maligno de células de carcinoma de células escamosas oral

• Processo: 23/14816-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
• Pesquisador responsável: Débora Campanella Bastos
• Beneficiário: Débora Campanella Bastos
• Instituição Sede: Faculdade São Leopoldo Mandic (SLMANDIC). Sociedade Regional de Ensino e Saúde S/S Ltda (SRES). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Edgard Graner
• Assunto(s): Biologia celular Patologia celular Ácido graxo sintases Neoplasias bucais Lipogênese Neoplasias de células escamosas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: acido graxo sintase | cancer oral | Lipogênese endógena | Biologia e Patologia Celular

Resumo

A enzima ácido graxo sintase (FASN, E.C. 2.3.1.85) é responsável pela síntese endógena de ácidos graxos, especialmente o palmitato, a partir dos precursores acetil-CoA e malonil-CoA. A FASN é altamente expressa em diversas neoplasias malignas humanas, incluindo o carcinoma de células escamosas oral (CCEO), no qual está associada a um pior prognóstico. A FASN é formada por duas cadeias polipeptídicas (H 270 kDa cada) que contêm sete sítios catalíticos distintos organizados sequencialmente, a partir da extremidade N-terminal, em: ²-cetoacil sintase (KS), acetil-malonil transacilase (MAT), dehidratase (DH), enoil redutase (ER), ²-cetoacil redutase (KR) e tioesterase (TE), além da proteína carregadora de acil (ACP). A inibição da expressão da FASN com siRNA ou o bloqueio farmacológico de sua atividade já foram descritas por apresentarem propriedades antitumorais e antiproliferativas in vitro e in vivo. Contudo, o bloqueio farmacológico dos diferentes domínios da FASN tem demonstrado interferir em vias metabólicas distintas das células tumorais, além de modular diferencialmente alguns fenótipos celulares malignos. Em células de CCEO, foi demonstrado, pelo nosso grupo de pesquisa, que o Triclosan (inibidor alostérico do domínio ER) apresentou maior efeito sob o fenótipo maligno de células SCC-9 em comparação com os demais inibidores testado. Ainda não está claro se estes efeitos decorrem da inibição dos diferentes domínios catalíticos ou são causados por propriedades farmacológicas não associadas à atividade de FASN na produção endógena de palmitato. Sendo assim, este projeto tem como objetivo promover um melhor entendimento dos efeitos farmacológicos e específicos da inibição da FASN através de duas estratégias. A primeira estratégia consiste na busca pela melhora dos índices terapêuticos e propriedades farmacológicas do inibidor TCS pelo encapsulamento em carreadores lipídicos nanoestruturados. A segunda estratégia é fundamentada na investigação comparativa da inibição específica dos domínios catalíticos KS, ER e TE da FASN através da caracterização de mutantes catalíticos inativos em células de CCEO. (AU)