Modelagem da heterogeneidade do melanoma in vitro: perfis de redox, resistência e pigmentação.

• Processo: 24/06396-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 22/09245-5 - Potencial metastático da peroxirredoxina 2 em Melanomas NRAs-mutados, AP.R
• Assunto(s): Melanoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: BRAFi resistance | Heterogeneity | melanoma | peroxiredoxin 1 | peroxiredoxin 2 | Pigmentation | Resistência a inibidores de B-raf

Resumo

O microambiente e a plasticidade transcricional geram subpopulações dentro do tumor e o uso de inibidores de BRAF (BRAFi) contribui para o surgimento e seleção de clones resistentes. Isolamos estocasticamente subpopulações (C1, C2 e C3) de melanoma naïve e descobrimos que os clones demonstraram morfologia, perfis fenotípicos e funcionais distintos: C1 era menos proliferativo, mais migratório e invasivo, menos sensível ao BRAFi, menos dependente de OXPHOS, mais sensível ao estresse oxidativo e menos pigmentado; C2 era mais proliferativo, menos migratório e invasivo, mais sensível ao BRAFi, menos sensível ao estresse oxidativo e mais pigmentado; e C3 era menos proliferativo, mais migratório e invasivo, menos sensível ao BRAFi, mais dependente de OXPHOS, mais sensível ao estresse oxidativo e mais pigmentado. O peróxido de hidrogênio desempenha um papel central no estresse oxidativo e na sinalização celular, e PRDXs são um dos seus principais consumidores. Os clones C1 e C3 intrinsecamente resistentes apresentaram menor expressão de MITF, PGC-1±, PRDX1, enquanto C1 tinha maior AXL e diminuição dos marcadores de pigmentação, ligando PRDX1 à heterogeneidade clonal e resistência. PRDX2 está esgotado em células adquiridas resistentes ao BRAFi e atua como sensor redox. Nossos resultados ilustram que a diminuição dos marcadores de pigmentação está relacionada à resistência à terapia e à diminuição da defesa antioxidante. (AU)