Caracterização farmacológica da probenecida em órgãos isolados do trato geniturinário inferior e em modelos de disfunção erétil e miccional: possível reposicionamento da probenecida?

• Processo: 24/03517-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
• Pesquisador responsável: Fabíola Taufic Monica Iglesias
• Beneficiário: Fabíola Taufic Monica Iglesias
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Adriano Fregonesi ; André Lisboa Rennó ; Cristiano Mendes Gomes ; Guilherme Rossi Assis de Mendonça
• Assunto(s): Adenosina Receptores de AMP cíclico Trifosfato de adenosina Bexiga urinária Corpo cavernoso GMP cíclico Próstata
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adenosina | AMPc | Atp | bexiga | Corpo Cavernoso | GMPc | Probenecida | próstata | Reposicionamento | Trato urinário inferior | Urologia Experimental

Resumo

Introdução: Os sintomas do trato urinário inferior (STUI) incluem complicações no armazenamento (urgência, frequência diurna, noctúria e incontinência de urgência), micção (fluxo lento, fluxo intermitente, esforço para urinar, gotejamento terminal e disúria) e pós-micção (sensação de esvaziamento incompleto e gotejamento pós-miccional). Na Europa e na América do Norte, a prevalência de STUI é superior a 60% em homens e mulheres com mais de 40 anos. No Brasil, esses sintomas afetam 75% da população acima dos 40 anos, sendo 69% em homens e 82% em mulheres. O impacto dos STUI é amplo e significativo, comprometendo a qualidade de vida social, sexual e financeira. Ensaios pré-clínicos e clínicos mostraram uma forte correlação entre os STUI e a disfunção erétil, com cerca de 70% dos homens com STUI também apresentando disfunção erétil associada. O reposicionamento de medicamentos é uma estratégia que busca utilizar medicamentos já aprovados para novas indicações terapêuticas, requerendo menos tempo e financiamento devido às informações farmacocinéticas e toxicológicas já disponíveis. Neste projeto, o foco está na probenecida, um agente uricosúrico que pode atuar como inibidor das proteínas de resistência a múltiplas drogas (MRPs), ativador do canal catiônico potencial do receptor transitório V2 (TRPV2), inibidor dos transportadores de ânions orgânicos (OATs) e dos canais de panexina-1, que transportam adenosina trifosfato (ATP). Objetivo: Realizar caracterização farmacológica da probenecida em órgãos isolados do trato geniturinário inferior (bexiga, próstata e corpo cavernoso) de roedores e não-roedores, além de amostras humanas. Também pretende-se avaliar o efeito da probenecida em cultura de células e em órgãos isolados do trato geniturinário inferior em modelos animais de disfunção erétil e prostática. Resultados Preliminares: em bexiga e corpo cavernoso de rato, porco ou humano a probenecida produziu um discreto relaxamento, sendo este efeito antagonizado por algumas ferramentas farmacológicas, incluindo ferramentas que interferem na via do ATP. Além disso, a probenecida potencializou significativamente os relaxamentos induzidos por ligantes que aumentam os níveis intracelulares de AMPc e/ou GMPc. Hipótese/Justificativa: Baseado nessas informações, a hipótese é que a probenecida promova o relaxamento da musculatura lisa da bexiga, corpo cavernoso e próstata, ativando a via óxido nítrico (NO)-guanilato ciclase solúvel (GCs)-guanosina monofosfato cíclico (GMPc) e/ou adenilato ciclase-adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e/ou reduzindo a liberação de ATP. Dessa forma, a probenecida pode atuar como um agente que inibe os mecanismos da disfunção erétil e a hipercontratilidade na hiperplasia prostática benigna e bexiga hiperativa. Além disso, a probenecida pode potencializar os efeitos de medicamentos aprovados clinicamente, como tadalafil ou mirabegron, no relaxamento da próstata, bexiga e corpo cavernoso em modelos animais de disfunção erétil e prostática. (AU)