Estudo da relação entre a infecção por SARS-CoV-2 e a desregulação da imunidade intestinal

• Processo: 23/03257-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2029
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Cristina Ribeiro de Barros Cardoso
• Beneficiário: Cristina Ribeiro de Barros Cardoso
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Antonio Ricardo Khouri Cunha ; Arno Rolf Bourgonje ; Atila Alexandre Trapé ; Carlos Arterio Sorgi ; Daniela Carlos Sartori ; Elaine Cristina Pereira de Martinis ; Eurico de Arruda Neto ; Fernanda de Freitas Anibal ; Gerard Dijkstra ; Gislane Lelis Vilela de Oliveira ; Gustavo Cabral de Miranda ; Jelle Matthijnssens ; Johan van Weyenbergh ; José Joaquim Ribeiro da Rocha ; Kelen Cristina Ribeiro Malmegrim de Farias ; Klaas Nico Faber ; Lúcia Helena Faccioli ; Manoel Barral Netto ; Marcelo Dias Baruffi ; Marley Ribeiro Feitosa ; Murillo Duarte Silva ; Omar Feres ; Rafael Luís Luporini ; Rogerio Serafim Parra ; Scott Snapper ; Viviane Sampaio Boaventura de Oliveira
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/01984-1 - Desvendando a Interação entre a Infecção por SARS-CoV-2 e a Retocolite Ulcerativa: Uma Análise Integrada das Respostas Imunológicas e do Microbioma Intestinal., BP.DD; 24/22179-7 - Investigação do impacto de SARS-CoV-2 na colite ulcerativa e nas consequências em longo prazo da COVID-19., BP.PD; 24/20758-0 - Impacto do dimorfismo sexual na colite experimental, BP.IC
• Assunto(s): Imunologia clínica Infectologia Gastroenterologia Imunidade nas mucosas Doenças inflamatórias intestinais Intestinos Colite ulcerativa Microbiota COVID-19 SARS-CoV-2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Colite ulcerativa | COVID-19 longa | doenças inflamatórias intestinais | Imunidade de mucosa | intestino | Microbiota | Imunologia clínica, infectologia, gastroenterologia

Resumo

O crescente número de pacientes com sequelas da COVID-19 (síndrome pós-aguda da COVID-19-PACS), aponta para a necessidade de atenção especial às interações entre SARS-CoV-2 (coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave) e outros órgãos além dos pulmões. O intestino também é afetado pelo vírus e sintomas gastrointestinais (GI) são relatados na infecção aguda, podendo surgir ou persistir como PACS. Pacientes apresentando Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) como a Retocolite Ulcerativa (RCU), são geralmente tratados com imunossupressores capazes de afetar a eficácia de vacinas e respostas antivirais eficientes. Especula-se que poderiam ser importantes reservatórios de SARS-CoV-2, com manutenção de respostas de memória associadas à PACS. De forma interessante, a persistência de antígenos de SARS-CoV-2 no intestino de pacientes com DII está relacionada à manifestação de PACS pelos mesmos. Assim, hipotetizamos que PACS pode estar relacionada a uma possível disfunção imunológica desencadeada por antígenos virais remanescentes no intestino. Ainda, novas sequelas da COVID-19 são cada vez mais descritas, não apenas no trato GI, mas também em outros órgãos. Não se sabe certamente quais são as consequências tardias da infecção em pacientes predispostos às DII ou mesmo se SARS-CoV-2 pode atuar como gatilho para uma nova RCU. Por outro lado, a suscetibilidade de pacientes com RCU à PACS, assim como os impactos posteriores da infecção viral na remissão da colite, ainda são questionáveis. Portanto, pretendemos investigar a relação entre a desregulação da imunidade intestinal na RCU e a infecção por SARS-CoV-2, como um modelo para estudar a patogênese de PACS e estratégia para entender os impactos recíprocos entre a COVID-19 e a RCU. Esperamos contribuir para o manejo de pacientes afetados tanto pela RCU quanto pela COVID-19, considerando-se especialmente as sequelas do vírus nessa população com DII, previamente propensa à quebra da homeostase. Inicialmente será investigada a associação entre respostas sistêmicas e manifestações gastrointestinais em pacientes apresentando COVID-19 aguda ou pós-aguda (sem DII), assim como em pacientes com RCU em atividade ou remissão. Organoides intestinais humanos infectados in vitro por SARS-CoV-2 serão tratados com os principais mediadores sistêmicos de inflamação relacionados ao agravamento da COVID-19 e/ou da RCU, de forma a se determinar seus mecanismos de modulação das respostas ao vírus, na presença ou ausência de LPS bacteriano, presente na microbiota intestinal. Serão utilizados modelos murinos de colite experimental e infecção por SARS-CoV-2 para melhor compreensão dos efeitos da colite na infecção viral, assim como os efeitos do vírus e da memória imunológica na indução ou agravamento de inflamação intestinal posterior. Ainda, pacientes com RCU em remissão serão monitorados e, frente a um diagnóstico subsequente de COVID-19, terão amostras de sangue, fezes e biopsias intestinais coletadas em diferentes períodos, juntamente ao acompanhamento em longo prazo (180 dias), de forma a elucidar se sequelas da infecção podem estar relacionadas a recaídas da RCU. Serão realizados exames hematológicos e bioquímicos, transcriptoma de leucócitos circulantes e metaboloma (plasma e fezes), juntamente à avaliação da resposta imune e transcriptoma espacial das biópsias intestinais, para detecção de repertório de TCRs e memória ao vírus. Além disso, propomos sequenciar o bacterioma intestinal, identificar vírus e anticorpos específicos a antígenos intestinais, por PhIP-Seq (Phage ImmunoPrecipitation Sequencing). Os resultados obtidos serão interpretados em conjunto com a progressão clínica das doenças, em análises integrativas. Finalmente, este estudo possui importância crucial para a compreensão das sequelas e interação entre COVID-19 e DII, com potencial de aprimoramento das abordagens clínicas utilizadas no tratamento de pacientes com RCU, COVID-19 ou aqueles com comorbidades RCU-COVID-19. (AU)