Desenvolvimento de nanopartículas híbridas para a entrega cerebral de RNA interferente para RAGE visando o tratamento de doenças neurodegenerativas

• Processo: 24/09788-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Luciane Carla Alberici
• Beneficiário: Luciane Carla Alberici
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Adriano Silva Sebollela ; Renata Fonseca Vianna Lopez
• Assunto(s): Biotecnologia Nanotecnologia Nanopartículas Doença de Alzheimer Doença de Parkinson RNA interferente pequeno Doenças neurodegenerativas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença de Alzheimer | Doença de Parkinson | Nanopartículas | Rage | spray intranasal | Biotecnologia e Nanotecnologia

Resumo

As doenças neurodegenerativas estão entre os maiores desafios estratégicos associados ao aumento da expectativa de vida e às mudanças no perfil demográfico no mundo. As doenças de Alzheimer (DA) e Parkinson (DP) são as duas doenças neurodegenerativas mais frequentes, as quais atingem 13% da população acima de 65 anos. No Brasil, o Ministério da Saúde projeta que até 2050 essa porcentagem quadruplique, elevando fortemente os atuais gastos de R$ 80 bilhões/ano. A maioria dos casos de DA e DP (mais de 90%) são idiopáticos, e como não há uma única causa específica identificada para estas doenças, a ampla maioria dos tratamentos disponíveis focam na sintomatologia, durando a vida toda. Fármacos para repor os níveis de dopamina e acetilcolina ainda são os principais agentes terapêuticos utilizados, podendo ser combinados com outras abordagens multidisciplinares. Nos últimos anos, insumos biotecnológicos (anticorpos monoclonais) visando alvos moleculares - agregações fibrilares de peptídeo beta-amiloide (A²) em placas amiloides na DA e da ±-sinucleína nos corpos de Lewy na DP - foram projetados, porém demonstraram alto custo e variada eficácia, sendo pouco disponíveis para a ampla maioria dos pacientes. Apesar da conhecida formação de agregados fibrilares nessas doenças, existe também a predominância de outros fatores no processo neurodegenerativo, como disfunção mitocondrial e histórico de estímulos pró-inflamatórios. Sabe-se que o A² e formas fibrilares da ±-sinucleína se ligam e ativam o receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) na DA e DP, respectivamente. O RAGE ativado contribui para a evolução da perda neuronal em variados modelos animais, uma vez que este receptor mantém ativos diferentes fatores de transcrição promotores da ativação de genes pró-inflamatórios, como o NF-kB, EGR-1, AP-1 e STAT, os quais mantém elevada a própria expressão do RAGE. O rompimento deste eixo de sinalização, formado pelo acúmulo de A² na DA ou de ±-sinucleína na DP que acabam por ativar o RAGE e manter um estado pró-inflamatório crônico em localidades específicas no SNC, pode colaborar com um alívio do processo neurodegenerativo nas estruturas cerebrais afetadas nestas doenças, e esta será a hipótese de trabalho desta proposta. De fato, dados preliminares do nosso grupo mostram que em modelo de indução de dano cognitivo decorrente de sepse polimicrobiana, a administração de anticorpos anti-RAGE via cânula hipocampal foi capaz de inibir o aumento dos níveis de A², P-Tau e marcadores de neuroinflamação, além de recuperar a performance cognitiva dos animais. Estes dados, em conjunto com observações demonstrando que o silenciamento do RAGE no SNC via injeção de vetor lentiviral para siRNA reduz a neuroinflamação e protege contra o parkinsonismo, indicam que a inibição direcionada do RAGE, se for realizada por meio de um mecanismo específico de entrega ao SNC, é uma estratégia promissora para a inibição da neuroinflamação e controle da neurodenegeração no contexto clínico da DA e da DP.Para isso, pretendemos utilizar a via intranasal para entregar sequências pequenas de RNA interferente (siRNA) diretamente nas áreas afetadas pela neurodegeneração. Para isso, propomos desenvolver uma emulsão de nanopartículas híbridas lipídico-poliméricas (NLP) para o encapsulamento de siRNA de RAGE, de forma a garantir sua entrega e absorção no hipocampo e no eixo nigrostriatal através da administração pela via intranasal. Este produto será desenvolvido e testado em diferentes modelos experimentais celulares e pré-clínicos para testar sua eficácia na inibição de RAGE, de parâmetros de neurodegeneração e neuroinflamação e em parâmetros pré-clínicos de segurança e toxicidade. Neste contexto, o objetivo central desta proposta é o desenvolvimento e caracterização pré-clínica de nanopartículas híbridas para a entrega cerebral de RNA interferente para o RAGE visando o tratamento de doenças neurodegenerativas. (AU)