Estudos avançados para compreensão bioquímica e identificação de biomarcadores da XLH - a forma mais prevalente de raquitismo humano hereditário

• Processo: 24/01497-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
• Pesquisador responsável: Nilana Meza Tenório de Barros Jaggi
• Beneficiário: Nilana Meza Tenório de Barros Jaggi
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: João Bosco Pesquero
• Assunto(s): Metabolismo ósseo Osteopontina Peptídeo hidrolases Enzimas proteolíticas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Metabolismo Ósseo | Metalopeptidases | osteopontina | Phex | Proteases | Xlh | Enzimas Proteolíticas

Resumo

Classificada como doença rara (DR) (1:20.000), a Hipofosfatemia Ligada ao X (XLH) corresponde à forma mais prevalente de raquitismo hereditário em humanos, representando aproximadamente 80% dos casos de raquitismo familiar. Os pacientes XLH apresentam defeitos graves na reabsorção de fosfato e no metabolismo da vitamina D, retardo de crescimento, osteomalacia, anormalidades ósseas, dor óssea intensa, abscessos dentários espontâneos, dificuldades auditivas, entesopatia, osteoartrite e disfunção muscular, resultando em perda significativa de sua qualidade de vida desde a infância (geralmente a partir dos 2 anos de idade). Por fim, assim como muitas outras DR(s), a XLH pode ser progressiva, incapacitante, degenerativa e também levar à morte, e encontrar um diagnóstico preciso é geralmente um processo lento e desgastante para o paciente e toda a família.O gene PHEX (Xp22.1) foi identificado em 1995 como o gene mutado responsável pela XLH. Porém, até o momento, não foram elucidados os mecanismos de como a mutação desse gene resulta nas características bioquímicas e clínicas dessa anomalia. Este gene codifica a metalopeptidase de membrana PHEX (E.C. 3.4.24.B15), que teve seu primeiro substrato proteico identificado através do apoio recebido em meu primeiro projeto FAPESP (Projeto Regular 2011-2013) (Barros et.al., 2013). Embora tenha sido necessário interromper temporariamente a minha pesquisa devido a graves problemas de saúde familiar, anteriormente tive a oportunidade de publicar artigos importantes e também avançar na identificação de um biomarcador no soro de pacientes com XLH.O presente pedido de apoio nesta nova fase, é essencial para a reabertura desta investigação e para a minha carreira científica. Embora já tenhamos dados preliminares robustos, estes ainda precisam ser efetivamente finalizados e complementados. Neste segundo projeto da Fapesp, pretendemos ampliar o estudo de biomarcadores, identificar novos substratos (já pré-analisados) e investigar a influência desse novo biomarcador na perda de fosfato (como alvo futuro para tratamentos), e também contribuir para mais diagnósticos de pacientes com XLH (através de sequenciamento do gene PHEX), apoiando o mapeamento desta doença no Brasil.Este estudo contribuirá significativamente para ampliar o entendimento sobre XLH e poderá destacar moléculas-chave para novos tratamentos eficazes. Esta proposta está comprometida com à melhoria da saúde e bem-estar e à redução das desigualdades (objetivos 3 e 10, respectivamente, entre os Programas de Desenvolvimento Sustentável Metas (ODS). (AU)