Avaliação do papel de vias de transdução de sinais de macrófagos no processo de reativação do estado dormente do fungo Cryptococcus neoformans

• Processo: 23/18258-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Anamelia Lorenzetti Bocca
• Beneficiário: Anamelia Lorenzetti Bocca
• Instituição Sede: Plataforma de Pesquisa e Medicina Translacional. Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz). Ministério da Saúde (Brasil). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: João Santana da Silva ; Luciana Benevides ; Luiz Gustavo Araujo Gardinassi
• Assunto(s): Cryptococcus neoformans Hipestesia Macrófagos Vesículas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cryptococcus neoformans | dormência | Infecção Latente | Macrófagos | vesículas | micologia e imunologia

Resumo

As infecções fúngicas têm aumentado nas últimas décadas, representando importante ameaça para a saúde humana. Desde a década de 50 é proposto que a patologia da criptococose é similar a da descrita para a tuberculose, onde propágulos infectantes inalados iniciam uma infecção pulmonar, com uma resposta imune granulomatosa contendo as leveduras em nódulos e linfonodos drenantes. Em indivíduos imunocompetentes, as leveduras desenvolveriam um estado de latência, gerando as células dormentes. Com alterações na resposta imune do hospedeiro, estas leveduras dormentes poderiam reativar, proliferar e disseminar via hematogênica para qualquer órgão, preferencialmente o sistema nervoso central (SNC), causando a meningite criptocócica. A reativação de células dormentes depende de estímulos específicos, sejam eles endógenos ou exógenos, porém a reativação das células fúngicas é pouquíssimo estudada, quando comparada com a dormência observadas nas bactérias. Recentemente foi descrito o mecanismo de dormência do Cryptococcus neoformans e dados do nosso grupo demonstraram o padrão de expressão gênica dos macrófagos infectados com células dormentes, em crescimento estacionário e logarítmico. Observamos um padrão distinto de genes modulados pelas células dormentes, regulando negativamente a expressão de genes relacionados à fagocitose, apoptose, inflamação, apresentação de antígenos e diacetilação de histonas, que podem favorecer a maior permanência destas células no interior dos macrófagos. Além disto, nossos dados mostraram que a interação entre os macrófagos e células dormentes induz a produção de produção de óxido nítrico (NO) dependendo da ativação dos macrófagos, e que este mediador é capaz de eliminar as células dormentes. A secreção de vesículas pelos macrófagos, murinos ou humanos, foram capazes de reativar a dormência das células, da mesma maneira que o ácido pantotênico. A nossa hipótese é que as células dormentes modulem negativamente a ativação dos macrófagos permitindo a sua permanência no seu interior, como um nicho seguro. Alterações no microambiente tecidual podem contribuir com a extrusão não lítica das células e neste processo, os macrófagos secretam vesículas que contribuem com a reativação dos fungos, levando ao restabelecimento do processo infeccioso quando ocorrem na ausência de NO. Apesar dos dados obtidos até o momento darem suporte a esta hipótese, existem muitos pontos que precisam ser elucidados, como o papel de algumas vias de sinalização nos macrófagos, como as mediadas pelo eixo TLR9/MyD88/CD200 que reduzem a ativação de iNOS/NO, contribuindo com a manutenção do perfil M2 dos macrófagos, assim como o fator regulador de interferon 4 (Irf4). Outro ponto importante é a via do fosfatidil-inosil 3 quinase (PI3Kg) envolvido no crescimento celular, proliferação, diferenciação, mobilidade, sobrevivência dos macrófagos. O objetivo deste projeto é avaliar quais as principais vias de sinalização dos macrófagos envolvidas com a manutenção das infecções latentes, tornando os hospedeiros mais susceptíveis, e como estas vias impactam na produção de vesículas capazes de promover a reativação das células fúngicas dormentes. (AU)