O valproato de sódio afeta a expressão dos inibidores de cinases-dependentes de ciclina p16INK4a e p21WAFI/Cip1 em células HeLa

• Processo: 24/20909-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Luiza Silveira Mello
• Beneficiário: Maria Luiza Silveira Mello
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias do colo uterino Células HeLa
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer cervical | células HeLa | p16 | p21 | valproato de sódio | Cromatina e Epigenética

Resumo

p16INK4a e p21WAF1/Cip1 são inibidoras de cinases-dependentes de ciclina envolvidas no controle do ciclo celular que podem funcionar como oncogenes ou supressores de tumor, na dependência do contexto de diversos sinais extracelulares e intracelulares e do tipo celular considerado. No câncer cervical humano induzido pelo papilomavirus, p16INK4a desempenha atividade oncogênica e funciona como um marcador de diagnóstico de neoplasia cervical, enquanto p21WAF1/Cip1 atua como supressor de tumor e sua desregulação é associada com a progressão da transformação maligna. Diversos inibidores de deacetilases de histonas (HDACi) promovem a regulação positiva e negativa de um número de genes, incluindo os de p16INK4a e p21WAF1/Cip1; contudo, os efeitos do valproato de sódio (VPA) sobre esses genes e sobre as proteínas que eles codificam permanecem incertos em células tumorais cervicais HeLa. No presente estudo, estes efeitos foram investigados em células HeLa tratadas com VPA 0.5 ou 2 mM por 24 h, usando PCR de transcrição reversa quantitativa, microscopia confocal e western blotting. Os resultados revelaram um decréscimo nos níveis de expressão de mRNA de p16INK4a e uma tendência a decréscimo na abundância da proteína p16INK4a na presença de VPA 2 mM. Por outro lado, um aumento nos níveis de expressão da proteína p21WAF1/Cip1 foi detectado na presença de VPA 0.5 e 2 mM. Mais ainda, ficou demonstrado que o VPA inibe a atividade de HDAC e induz hiperacetilação global da histona H3. De modo relevante, foi mostrado que o VPA suprime p16INK4a, um gene biomarcador de carcinoma cervical, e aumenta a abundância da proteína supressora de tumor p21WAF1/Cip1, contribuindo assim com o conhecimento básico relativo ao potencial antitumorigênico do VPA. A exploração de alterações epigenéticas associadas com os promotores de p16INK4a e p21WAF1/Cip1, tais como metilação da histona H3, poderá fornecer informações adicionais e melhorar a compreensão dos presentes achados. (AU)