Análise das vias moleculares celulares afetadas pelas isoformas A, B e E da IL-10 do HCMV e de suas propriedades oncogênicas

• Processo: 24/06994-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Carlan da Silva
• Beneficiário: Maria Cristina Carlan da Silva
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Ana Carolina Santos de Souza Galvão ; Dr Michael M Nevels ; Emma Poole
• Assunto(s): Citomegalovirus Virologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cmvIL10 | Hcmv | HCMV and cancer | human cytomegalovirus | vIl10 | Virologia

Resumo

O Citomegalovírus Humano (HCMV) pode causar uma variedade de distúrbios de saúde que podem levar à morte em indivíduos imunocomprometidos e neonatos. Além disso, evidências crescentes indicam uma associação do HCMV com o câncer, especialmente o Glioblastoma Multiforme (GBM). O HCMV pode não apenas ter propriedades oncomoduladoras no GBM, favorecendo a progressão do tumor, um paradigma denominado oncomodulação, mas também pode transformar diretamente células primárias com cepas de HCMV denominadas cepas de HCMV de alto risco. Várias proteínas virais têm sido associadas à malignidade celular, tais como IE1, IE2, US28 e UL76 e, em particular, um homólogo viral da IL-10 celular, codificado pelo HCMV UL111A. O gene UL111A é expresso nos estágios lítico e latente da infecção viral e por splicing alternativo produz diferentes isoformas da proteína vIL-10. As isoformas mais estudadas são cmvIL-10 (também denominada transcrição 'A') e LAcmvIL-10 (também denominada transcrição 'B'). Ambas as isoformas podem regular negativamente o MHC classe II, porém diferem em uma série de outras propriedades imunomoduladoras, como a capacidade de se ligar ao receptor de IL10 e induzir sinalização através de STAT3. Existem também várias outras isoformas que foram identificadas, que são expressas por splicing diferencial durante a infecção lítica, denominadas C, D, E, F e G, embora estas tenham sido menos extensivamente estudadas. É importante ressaltar que trabalhos anteriores demonstraram que uma região, denominada mtrII (região de transformação morfológica II), no gene UL111A demonstrou anteriormente transformar fibroblastos em cultura. Estudamos a expressão dessas isoformas em células infectadas e em amostras de pacientes imunossuprimidos. Observamos também, pela primeira vez, a expressão dessas isoformas em tecidos de GBM. A IL-10 do HCMV, principalmente a cmvIL-10, possui funções imunossupressoras que podem atuar no ambiente tumoral promovendo malignidade. Neste projeto pretendemos estudar as vias celulares afetadas e os possíveis mecanismos oncogênicos das isoformas mais expressas (A, B, E e F e D) detectadas em tumores GBM. (AU)