Descoberta de novos produtos naturais da flora medicinal chilena de La Araucanía com atividade neuroprotetora para o tratamento de deficiências cognitivas relacionadas ao envelhecimento

• Processo: 24/13124-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Alexander Henning Ulrich
• Pesquisador Responsável no exterior: Cristian Fabian Paz Robles
• Instituição Parceira no exterior: Universidad de La Frontera (UFRO), Chile
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre Hiroaki Kihara ; Antonio Camins Espuny ; Roberto De Pasquale ; Robson Coutinho Silva ; Talita Glaser
• Bolsa(s) vinculada(s): 25/07141-6 - Avaliação de produtos naturais da flora medicinal chilena de La Araucanía na atividade neuronal hipocampal - possível mecanismo subjacente da neuroproteção., BP.TT
• Assunto(s): Neurociências
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Abietane diterpenoids | anti-inflammatory action | Chilean natural products | Drimane sesquiterpenoids | Neuroprotection | nicotinic acetylcholine receptors | Neurociências

Resumo

O atual cenário sociodemográfico global é caracterizado por um aumento na expectativa de vida e por uma população cada vez mais envelhecida. O Chile e o Brasil têm uma população cada vez mais envelhecida, o que leva a um aumento na prevalência de doenças relacionadas à idade. A doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) são as principais causas de incapacidade, e espera-se que esses distúrbios aumentem significativamente nas próximas décadas. Os produtos naturais desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de medicamentos, com inúmeras combinações de estruturas moleculares que abrem novas possibilidades para o tratamento de doenças. O mercado de compostos paliativos neurodegenerativos naturais está aumentando em todo o mundo. A região da Araucanía, no Chile, é o lugar de onde sai o povo mapuche. Esse povo originário do centro-sul do Chile e da Argentina tem um grande conhecimento de plantas medicinais, que exploraremos em uma triagem preliminar para atividades neuroprotetoras. Por essa razão, propomos isolar compostos naturais de plantas medicinais como Drimys winteri, Drimys andina, Austrocedrus chilensis, Cryptocarya alba, Leptocarpha rivularis, Lithraea caustica, Podanthus mitique, alcalóides de Aristotelia chilensis e Lobelia, seguidos pela purificação e determinação da estrutura dos compostos bioativos. Os compostos serão submetidos a uma triagem preliminar com base na sobrevivência celular e na modulação dos fluxos de cálcio intracelular evocados pela acetilcolina nicotínica e pelos receptores purinérgicos ativados por ATP, bem como das vias inflamatórias, incluindo o fator nuclear kapa (NF-kB) e o fator de transcrição Nrf2, que desempenha um papel fundamental na estabilização do estresse oxidativo. Os compostos mais ativos serão estudados mais detalhadamente usando a pinça de voltagem de oócitos para verificar seus efeitos sobre os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) e suas atividades sobre os receptores P2Y2 e P2X7 em experimentos de imagem de cálcio. Além disso, os compostos ativos serão investigados em relação à eletrofisiologia de fatias de hipocampo de camundongo para avaliar seu impacto sobre a excitabilidade neuronal, a transmissão sináptica basal e a plasticidade sináptica. Nossa hipótese é que as propriedades anti-inflamatórias desses compostos ativos: a) melhorar a função hipocampal aumentando a plasticidade sináptica, conforme medido pela indução de potenciação de longo prazo, e b) reduzir a transmissão excitatória basal e a excitabilidade neuronal das células piramidais, mitigando assim a excitotoxicidade associada ao envelhecimento que pode levar ao estresse oxidativo. Esta proposta reúne os resultados do projeto CONICYT-FAPESP 2018/08426-0 (Indolic alkaloids, by-products of Maqui (Aristotelia chilensis) processing as food additives in the treatment of Alzheimer's disease) com compostos puros de Aristotelia chilensis e Drimys winteri tendo demonstrado inibição de nAChR e atividades anti-inflamatórias. Além disso, o potencial terapêutico de um composto natural como alvo de drogas depende da identificação de quais vias são alteradas. Em vista disso, realizaremos uma análise proteômica seguida de análise bioinformática para determinar a eficácia das moléculas testadas. Esse projeto não apenas caracterizará as atividades neuroprotetoras de produtos naturais chilenos com possíveis aplicações terapêuticas na neurodegeneração relacionada ao envelhecimento, mas também promoverá a pesquisa interdisciplinar entre os grupos de pesquisa brasileiro e chileno e criará vínculos de colaboração com cientistas da Espanha e da Alemanha. (AU)