Diferenciação de células-tronco pluripotentes humanas (iPSCs) em neurônios sensoriais para triagem de compostos analgésicos

• Processo: 25/02959-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Proposta de Mobilidade: SPRINT - Projetos de pesquisa - Mobilidade
• Pesquisador responsável: Vanessa Olzon Zambelli
• Beneficiário: Vanessa Olzon Zambelli
• Pesquisador Responsável no exterior: Juliana Milani Scorisa Salgado
• Instituição Parceira no exterior: Yale School of Medicine (YSM), Estados Unidos
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Michelle Cristiane Búfalo
• Vinculado ao auxílio: 20/13139-0 - Centro de Excelência na Descoberta de Novos Alvos, AP.PCPE
• Assunto(s): Descoberta de drogas Dor
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: drug discovery | Human-Induced Pluripotent Stem Cells | neurodegeneration | Pain | Screening Analgesic Compounds | sensory neurons | Dor e Analgesia

Resumo

As células-tronco pluripotentes induzidas de humanos (iPSC) são promissoras paraestudar doenças de origens genéticas humanas individuais, e desenvolver medicina deprecisão. Além disso, sua pluripotência permite que sejam diferenciadas em diversostipos celulares. Anteriormente, mostramos que a linhagem celular de neuroblastomaSH-SY5Y é diferenciada com sucesso em células sensoriais semelhantes a neurônios,expressando proteínas críticas envolvidas na transmissão nociceptiva, como TRPV1,Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9. É importante ressaltar que desafiar essas células comcompostos pró-inflamatórios é suficiente para regular positivamente a expressão de c-Fos, um marcador de atividade neuronal e expressão de genes pró-nociceptivos, bemcomo induzir a liberação da substância P. Interessantemente, a incubação com morfinadiminui a liberação da substância P, mostrando que esses neurônios são responsivos aanalgésicos. Utilizando este modelo de célula, a equipe do Centro de Excelência emDescoberta de Novos Alvos (CENTD) encontrou cerca de cinco candidatos compropriedades analgésicas e um novo alvo molecular que pode regular a dor. Noentanto, existem limitações na diferenciação de células SH-SY5Y em neurôniossensoriais, uma vez que é derivado de tumores malignos e, mesmo após adiferenciação, a fisiologia da célula pode estar comprometida. É importante ressaltarque os neurônios derivados de iPSC têm a biologia fisiologicamente mais relevantepara estudar a fisiologia do neurônio humano, conforme observamos in vivo. Estaproposta representa um esforço conjunto de dois laboratórios, capitalizando suaexpertise complementar em modelos de dor (CENTD/Instituto Butantan) e células-tronco pluripotentes (iPSCs) para desenvolver protocolos personalizados para máximaeficiência (NeuroCore/Yale University). As atividades propostas de intercâmbioincluirão discussões laboratoriais, onde ambas as equipes trabalharão juntas paradiferenciar iPSCs em neurônios sensoriais, permitindo assim um modelo maisfidedigno para validar compostos analgésicos e alvos moleculares para controle da dor.Esperamos contribuir significativamente para o campo da pesquisa de dor e para amissão do CENTD, que é identificar alvos moleculares envolvidos em doençasinflamatórias/dolorosas, utilizando venenos e secreções animais como ferramentaspara o desenvolvimento de novos medicamentos. Essa colaboração irá combinarnossos esforços para a identificação de analgésicos mais eficazes, uma área crítica deestudo no tratamento da dor crônica. Juntos, formamos uma equipe multidisciplinarcom especialistas em dor comportamental, neurocientistas e especialistas em iPSCpara fornecer aplicações translacionais para doenças degenerativas dolorosas. (AU)