O eixo somatotrófico como regulador essencial de aspectos neuroendócrinos, metabólicos e neurológicos: do nascimento à senescência

• Processo: 24/21641-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2030
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia
• Pesquisador responsável: Jose Donato Junior
• Beneficiário: Jose Donato Junior
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Renata Frazão
• Pesquisadores associados: Davi José de Almeida Moraes ; Heraldo Mendes Garmes ; Licio Augusto Velloso ; Martin Andreas Metzger ; Raphael Escorsim Szawka
• Assunto(s): Doenças do sistema nervoso Hipotálamo Hormônio do crescimento Metabolismo Neuroendocrinologia Neurofisiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doenças Neurológicas | Hipotálamo | hormônio do crescimento | metabolismo | neuroendocrinologia | Neurofisiologia

Resumo

O eixo somatotrófico é composto por populações neurais especificas (incluindo células que expressam os neuropeptídeos somatostatina e o fator liberador de hormônio do crescimento - GHRH), por células hipofisárias produtoras do hormônio do crescimento (GH), e pelas células-alvo do GH, particularmente os hepatócitos, responsáveis por secretar o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) em resposta a variações no padrão de secreção de GH. Há décadas sabe-se que esse eixo neuroendócrino é o principal responsável por regular o crescimento corporal, além de afetar o desenvolvimento e proliferação celular, estimular a síntese proteica e regular o metabolismo glicêmico e lipídico. Não obstante, alterações nesse eixo afetam o crescimento e desenvolvimento, a sensibilidade à insulina e a deposição de gordura corporal. Além disso, alterações na secreção do GH produzem profundo impacto sobre a longevidade, envelhecimento e predisposição a doenças metabólicas e neurodegenerativas. Desde 2017, nosso grupo de pesquisa tem liderado estudos que investigam a participação do sistema nervoso central (SNC) como um alvo do GH a fim de regular aspectos metabólicos e neurológicos. Entre os nossos principais achados estão 1) a descrição detalhada dos neurônios responsivos ao GH no SNC, 2) o papel do GH regulando a ingestão alimentar, gasto energético, adaptações neuroendócrinas, homeostase glicêmica e a ação da grelina, por meio da presença do receptor de GH (GHR) em populações neurais específicas, 3) a ação do GH regulando ansiedade e memória (espacial e de medo), 4) a ação pró-inflamatória da sinalização do GHR no hipotálamo e a 5) redefinição das principais alças de feedback negativo que controlam a secreção do GH. Apesar da grande contribuição desses achados, que nos tornaram referência internacional no estudo da ação central do GH, muitas novas perguntas surgiram a partir dos achados de estudos anteriores. Cabe destacar que nosso foco tem sido estudar a ação do GH no SNC, embora ações periféricas também têm sido investigadas. Portanto, o principal objetivo deste projeto é desvendar a importância do eixo somatotrófico sobre a regulação de múltiplos aspectos neuroendócrinos, metabólicos e neurológicos. Devido à complexidade e grande abrangência, esta proposta foi subdividida em 10 subprojetos. Entre os tópicos abordados nos subprojetos propostos estão: 1) Desvendar a importância fisiológica do pico de secreção pós-natal do GH; 2) Compreender os mecanismos por trás da maturação do eixo somatotrófico na puberdade e sua relação com o eixo reprodutivo; 3) Desvendar novos mecanismos neurais de controle da secreção do GH, incluindo o efeito do GLP-1 (cujo receptor é altamente expresso em neurônios GHRH), de estrógenos e de neurotransmissores específicos; 4) Identificação do gerador de pulsos de GH, por meio de experimentos usando fotometria de fibra e Miniscope; 5) Entender os mecanismos relacionados com a redução na secreção do GH no envelhecimento e na obesidade; 6) Identificar novas populações neurais que medeiam os efeitos do GH sobre o metabolismo, comportamento e cognição; 7) Investigar como os neurônios que expressam o GHRH controlam a secreção de outros hormônios hipofisários, além do GH (baseado em dados preliminares que serão apresentados na proposta completa); 8) Desvendar o mecanismo da ação pró-inflamatória do GH sobre o SNC, a potencial participação de células da glia e seu impacto sobre a senescência, longevidade e surgimento de doenças neurodegenerativas; 9) Compreender como o eixo somatotrópico pode contribuir com o desenvolvimento de algumas doenças neurológicas e de neurodesenvolvimento; e 10) Avaliar a presença de parte dos fenótipos observados em modelos animais em seres humanos que apresentam disfunções neuroendócrinas do eixo somatotrófico (por exemplo, deficiência ou hipersecreção de GH). (AU)