Explorando estratégias inovadoras para danos musculares induzidos por veneno de serpentes

• Processo: 25/15170-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2026
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2031
• Área do conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: José Rafael de Almeida
• Beneficiário: José Rafael de Almeida
• Instituição Sede: Instituto Butantan. São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Andreas Hougaard Laustsen ; Bruno Lomonte ; ketan patel ; Manuela Berto Pucca ; Professor Sakthivel Vaiyapuri
• Bolsa(s) vinculada(s): 26/06751-8 - Explorando estratégias inovadoras para danos musculares induzidos por veneno de serpentes, BP.JP
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: heavy-chain-only antibodies | Intermittent glucocorticoid therapy | mRNA-LNP platform | Muscle regeneration | Peptide Therapeutics | Spatial omics | Next-generation snakebite therapeutics

Resumo

Os venenos de serpentes contêm uma mistura complexa de toxinas que causam danos teciduais, comprometendo a arquitetura, capacidade funcional e mobilidade dos músculos esqueléticos. Os venenos de serpentes brasileiras, especialmente Bothrops jararaca e Bothrops atrox, são ricos em proteínas que exercem efeitos diretos sobre as células musculares, degradam o microambiente extracelular circundante e desestabilizam a estrutura vascular. Enzimas com propriedades membranolíticas, citotóxicas e/ou proteolíticas, como as fosfolipases A2 (PLA2s) e as metaloproteases (svMPs), são os principais agentes da miotoxicidade induzida por veneno e de seus desfechos clínicos desfavoráveis. A ação multifacetada desses componentes do veneno interrompe a resposta regenerativa bem coordenada do tecido muscular lesionado, levando a uma reparação aberrante e à deposição excessiva de elementos do tecido conjuntivo. Até o momento, nenhum tratamento erradica eficazmente a fibrose induzida por veneno, e os antivenenos convencionais demonstram eficácia limitada contra os danos musculares locais. Consequentemente, incapacidades permanentes com implicações socioeconômicas significativas são mais prevalentes do que os óbitos decorrentes do envenenamento. Na ausência de modalidades terapêuticas inovadoras, os desafios e as consequências de longo prazo enfrentados por milhões de vítimas do envenenamento por serpente continuarão sendo uma preocupação importante de saúde global. A natureza multifatorial do dano muscular induzido pelo envenenamento e a atividade prolongada das toxinas do veneno dentro do tecido representam obstáculos consideráveis à implementação de terapias isoladas. Para enfrentar essa necessidade não atendida, o presente projeto propõe uma abordagem combinatória inovadora e única, integrando nanopartículas lipídicas (LNPs) para entrega de mRNA codificando anticorpos de cadeia pesada única (VHHs, nanocorpos), administração intermitente de glicocorticoides e terapia peptídica pró-angiogênica para mitigar os danos musculares causados por B. jararaca e B. atrox em modelos pré-clínicos. Especificamente, identificaremos e sintetizaremos mRNAs codificando VHHs direcionados a dois alvos moleculares chave na miotoxicidade induzida por veneno: PLA2s e svMPs. Essa plataforma baseada em mRNA visa garantir expressão local suficiente de nanocorpos neutralizantes no sítio de lesão tecidual, reduzindo os múltiplos ciclos de degeneração/regeneração causados pela presença sustentada de toxinas. Paralelamente, investigaremos o uso de um agente anti-inflamatório (prednisona) e de um peptídeo pró-angiogênico (BPC-157) para modular o microambiente do tecido muscular, restabelecer a estrutura vascular e mitigar o desenvolvimento de fibrose após a injeção de veneno. O projeto empregará metodologias in vitro e in vivo para aprimorar nossa compreensão da patologia muscular induzida por venenos de Bothrops, elucidar os mecanismos espaço-temporais subjacentes à reparação tecidual malsucedida e avaliar abordagens terapêuticas promissoras. Em resumo, este estudo explora um arcabouço multidisciplinar para avançar no desenvolvimento de terapias de próxima geração que possam redefinir o panorama de tratamento da patologia muscular associada ao envenenamento por serpentes. (AU)