Interações entre vias moleculares na perda da massa funcional de células beta no desenvolvimento do Diabetes mellitus do tipo 1

• Processo: 25/02351-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2026
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2029
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Fernanda Ortis
• Beneficiário: Fernanda Ortis
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Eloisa Aparecida Vilas Boas ; Fernando Rodrigues de Moraes Abdulkader ; Gustavo Jorge dos Santos ; Sandra Mara Ferreira
• Assunto(s): Células secretoras de insulina Citocinas NADPH oxidases NF-kappa B Diabetes mellitus
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: célula beta pancreática | citocinas pró-inflamatórias | Estresse de RE | HNF-4alpha | NADPH oxidases | NF-kB | Diabetes mellitus

Resumo

O Diabetes mellitus (DM) é um conjunto de doenças metabólicas caracterizada por hiperglicemia crônica que, frequentemente leva a uma diminuição da qualidade de vida e que tem manifestado significativo aumento de casos nos últimos anos. Apesar de termos diferentes tipos de DMs, com etiologias distintas, a perda da massa funcional de células beta é um ponto crucial para seu desenvolvimento. Portanto, um melhor entendimento de vias que levem a disfunção e morte da célula beta é de extrema importância para o desenho de terapias mais eficientes na sua prevenção. Nosso grupo tem se dedicado a estudar mecanismos moleculares envolvidos na disfunção e morte da célula beta induzidas por um ambiente pró-inflamatório, modelo de DM1, estudando a importância da ativação do estresse de Retículo Endoplasmático (RE) e oxidativo na destruição das células beta. Observamos também que o fator de transcrição HNF-4a, envolvido no Diabetes de Início da Maturidade dos Jovens (MODY)1, apresenta importante função na homeostase do RE e manutenção do estado diferenciado da célula beta. Além disso, mostramos que HNF-4a é modulado por citocinas em células beta e parece modular vias de ativação do fator de transcrição NF-kB, o qual apresenta uma ativação induzida por citocinas em células beta característica, conferindo-lhe um caráter pró-apoptótico e indutor do estresse de RE. Nosso grupo também tem se dedicado a entender a relação das NADPH oxidases, importante família de enzimas transmembranar produtoras de espécies reativas de oxigênio (ROS), na fisiopatologia das células beta. Essas enzimas são moduladas por citocinas e contribuem para o estresse oxidativo da célula beta. Ainda, em outros modelos essas enzimas parecem também modular a ativação de NF-kB por citocinas pró-inflamatórias. Através desse projeto, pretendemos estudar a interação entre essas vias, importantes para o destino da célula beta após exposição a citocinas pró-inflamatórias, avaliando: a) a relação de HNF-4a na manutenção da homeostase do RE e estado diferenciado de células beta; b) a interação HNF-4a e ativação de NF-kB por citocinas, e sua relação com o estresse de RE e expressão de genes relacionados a morte das células beta; c) se a ativação de NADPH oxidases específicas é importante para modulação da ativação de NF-kB e consequente indução do estresse de RE; d) qual a influência na função e viabilidade da célula beta da modulação de NADPH oxidases específicas por citocinas. Este estudo tem o potencial de trazer novo conhecimento sobre o cruzamento de informações entre essas vias, que podem trazer à luz mecanismos chaves que estão relacionados a perda da massa funcional de células beta no DM. (AU)