UPR induz apoptose transitória no pâncreas de ratas no início da lactação, mediada pela redução da fosforilação da AKT via estimulação da expressão do TRB3 por ATF4/CHOP.

• Processo: 11/07079-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2012
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
• Beneficiário: Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Estresse do retículo endoplasmático Apoptose Fisiologia endócrina Pâncreas endócrino
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Akt | apoptose | estresse do retículo endoplasmático | Gestação e lactação | Pâncreas Endócrino | Fisiologia Endócrina

Resumo

O pâncreas endócrino de ratas prenhes sofre várias adaptações durante a gestação, que resultam em aumento no número e massa de células beta, aumento da secreção de insulina e redução da apoptose. Sabe-se que os hormônios lactogênicos (PL e PRL) são os principais responsáveis por essas adaptações. Logo após o parto o pâncreas retorna ao estado de não-prenhe, mas os mecanismos responsáveis por esse fenômeno não estão bem estabelecidos. The precise mechanism by which this reversal occurs is not settled but, in spite of high lactogen levels, a transient increase in apoptosis was already reported as early as the 3rd day of lactation (L3). Our results revealed that maternal islets displayed a transient increase in DNA fragmentation at L3, in parallel with decreased RAC-alpha serine/threonine-protein kinase (AKT) phosphorylation (pAKT), a known prosurvival kinase. Wortmannin completely abolished the prosurvival action of prolactin (PRL) in cultured islets. Decreased pAKT in L3-islets correlated with increased Tribble 3 (TRB3) expression, a pseudokinase inhibitor of AKT. PERK and eIF2± phosphorylation transiently increased in islets from rats at the first day after delivery, followed by an increase in immunoglobulin heavy chain-binding protein (BiP), activating transcription factor 4 (ATF4), and C/EBP homologous protein (CHOP) in islets from L3 rats. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) and Re-ChIP experiments further confirmed increased binding of the heterodimer ATF4/CHOP to the TRB3 promoter in L3 islets. Treatment with PBA, a chemical chaperone that inhibits UPR, restored pAKT levels and inhibited the increase in apoptosis found in L3. Moreover, PBA reduced CHOP and TRB3 levels in ²-cell from L3 rats. Altogether, our study collects compelling evidence that UPR underlies the physiological and transient increase in ²-cell apoptosis after delivery. The UPR is likely to counteract prosurvival actions of PRL by reducing pAKT through ATF4/CHOP-induced TRB3 expression. (AU)