Regulacao epigenetica das expressoes dos genes envolvidos na angiogeneses e antiangiogeneses no mieloma multiplo.

• Processo: 11/50362-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2011
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Estela Maria Novak
• Beneficiário: Estela Maria Novak
• Instituição Sede: Hemocentro de São Paulo. Fundação Pró-Sangue. São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Assunto(s): Mieloma múltiplo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Angiogeneses | Epigeneticos | Ezh2 | Mieloma Multiplo | Vash1 | Vegf,Vegfr1 E Vegfr2

Resumo

O mieloma múltiplo (MM) é um câncer hematológico caracterizado pela expansão clonal de plasmócitos/plasmoblastos na medula óssea com clara correlação entre os níveis de angiogêneses e a progressão do MM. O enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) é um dos 30 genes que pode diferenciar os plasmócitos normais dos plasmócitos dos pacientes com gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) e os estágios mais agressivos do MM. A expressão do EZH2 está completamente ausente nos plasmócitos normais , mas aumentada nos plasmócitos dos pacientes com GMSI e MM. Interessantemente, alguns estudos demonstraram que o aumento da expressão do EZH2 endotelial é resultado direto da estimulação do VEGF através da via paracrina. O EZH2 por sua vez, promove a angiogêneses pela metilação e silenciamento do gene antiangiogênico vasobin-l(Vash-l). Apesar do VEGF e os seus receptores VEGFR1 e VEGFR2 apresentarem típicas ilhas CpG nas regiões dos seus promotores, as alterações epigenéticas destes genes ainda não foram descritas no MM e GMSI. Além disto, até o momento também ainda não foram descritas as interações entre o EZH2 e o VEGF, VEGFR1 ,VEGFR2 e VASH-1 no MM e GMSI. Este projeto propõem investigar as alterações epigenéticas dos genes VEGF e seus receptores e VASH-1. E, verificar se o EZH2 pode afetar as expressões dos genes VEGF, VEGFR1, VEGFR2,e VASH1, com as suas conseqüências na angiogêneses e antiangiogênese nos plasmócitos isolados de pacientes com MM e GMSI e em linhagens de células de mieloma múltiplo humana (RPMI8226). O potencial efeito do 5-aza-2'-deoxicitidina nestes genes também serão analisados neste estudo. (AU)