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Mecanismos moleculares subjacentes às atividades biológicas de maspina

Resumo

Maspina (mammary serpin) é um gene supressor de tumor com diversas atividades biológicas descritas, entre elas a regulação da adesão e migração celular, o controle da resposta ao estresse oxidativo, controle da apoptose e da transcrição gênica entre outras. Inicialmente descrita no tecido mamário, sabe-se hoje que esta proteína está presente na maioria dos epitélios e a sua ausência em animais knockout é letal durante a embriogênese. Inicialmente observou-se uma forte correlação entre perda da expressão de maspina e a progressão tumoral. Estudos recentes, no entanto, sugerem que a localização subcelular, e não os níveis de expressão é que está correlacionada com esta progressão. Maspina é encontrada em todos os compartimentos da célula e possui inúmeros ligantes descritos. Sabendo que só há um gene e um transcrito descritos para esta proteina, procuramos por alterações pós-traducionais que pudessem regular a diversidade de funções, ligantes e localizações subcelulares desta proteína. Usando o modelo de MCF-10A, uma linhagem não transformada de epitélio mamário humano que expressa maspina endogenamente, nosso laboratório identificou quatro formas de maspina, três deles são fosforilados em resíduos de tirosina. A inibição de tirosina fosfatases resulta em rápido aumento dos níveis de maspina na célula e seu acúmulo no citoplasma (manuscrito submetido em anexo). Esses dados indicam que a fosforilação de maspina pode ter um papel na sua estabilidade e localização subcelular. Além disso, observamos que um curto tratamento das células com EGF (fator de crescimento epitelial) resulta em diminuição dos níveis de fosforilação em tirosina, sugerindo que maspina é parte da via de sinalização de EGF. Os objetivos desta proposta são (1) determinar o papel da fosforilação de maspina na localização subcelular; (2) determinar o papel da fosforilação de maspina na sua estabilidade; (3) determinar o sinal de localização nuclear de maspina e (4) investigar se a adesão celular regula a fosforilação de maspina e se maspina tem um papel na migração celular induzida por EGF. (AU)

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