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Influência dos polimorfismos dos genes do MYH9 e da APOL1 na progressão de doença renal crônica em pacientes com nefrite lúpica

Processo: 12/11765-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2012 - 31 de agosto de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Silvia Maria de Oliveira Titan
Beneficiário:Silvia Maria de Oliveira Titan
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Alexandre da Costa Pereira ; Viktoria Woronik ; Vinícius Sardão Colares
Assunto(s):Nefrologia  Insuficiência renal crônica  Nefrite lúpica  Lúpus eritematoso sistêmico  Apolipoproteína A-I  Cadeias pesadas de miosina  Polimorfismo de um único nucleotídeo 

Resumo

Introdução. A nefrite lúpica apresenta morbi-mortalidade elevada, com 8 a 15% dos casos resultando em doença renal crônica (DRC) terminal em 5 anos. A agressão inicial ocorre por atividade imunológica exacerbada, mas fatores não-imunológicos parecem ser importantes na progressão da DRC. Dados recentes sugerem a associação entre polimorfismos de MYH9 e da APOL1 e os fenótipos de GESF (glomeruloesclerose focal e segmentar) e nefropatia do HIV, além de pior evolução renal em casos de DRC não-diabética. Não está claro: 1. se ambos estão associados à DRC em função de co-segregação, ou se apenas um tem o efeito biológico observado; 2. se a relação entre estes polimorfismos não está sendo confundida por raça, uma vez que estes polimorfismos ocorrem mais frequentemente na raça negra; 3. quais os mecanismos patogênicos envolvidos, assim como as proteínas associadas as estas mutações; e 4. se estes polimorfismos associam-se à progressão de DRC em outras doenças renais, como nefrite lúpica. Métodos. Análise retrospectiva de 196 pacientes com nefrite lúpica, acompanhadas no Hospital das Clínicas da USP no período entre janeiro de 1999 a dezembro de 2010. Os dados clínicos e laboratoriais das pacientes foram recuperados e foi realizada a análise dos polimorfismos do haplótipo E1 do gene do MYH9 (rs4821480, rs2032487, rs4821481 e rs3752462) e dos haplótipos G1 e G2 da APOL1 (rs73885319 e rs71785313). O desfecho primário foi definido como a ocorrência de duplicação da creatinina ou início de terapia renal substitutiva (TRS). Resultados parciais. O tempo de seguimento médio de 6,1 anos, com a creatinina inicial média de 1,6 g/dL e proteinúria média de 3,9 g/dia. Dezenove pacientes não recuperaram função renal, mantendo-se em diálise desde a apresentação inicial. Dos 177 pacientes restantes, 43 (24%) apresentaram o desfecho primário (DP). Os 4 polimorfismos de MYH9 avaliados segregam-se em conjunto, como haplótipo, conforme verificado pelo modelo de Hardy-Weinberg. Analisando separadamente cada polimorfismo, apenas o rs3752462, apresenta associação com o DP, tanto na análise por genótipo (CC/CT/TT, p=0,03), quanto no modelo dominante (TT/CT vs CC, p=0,02). Não houve relação dos polimorfismos com a etnia negra ou parda auto-declarada. O haplótipo E1 mostrou-se significativamente associado ao risco de DP, conferindo um OR de 1,79 (IC 1,02 a 3,0). Conclusão inicial. O haplótipo E1 é associa-se a progressão da doença renal em pacientes com NL. Pendências. Análise dos polimorfismos de APOL1 e de genes de ancestralidade para avaliar possíveis efeitos como variáveis de confusão. (AU)