IL-12p40 Deficiency Leads to Uncontrolled Trypanosoma cruzi Dissemination in the Spinal Cord Resulting in Neuronal Death and Motor Dysfunction

• Processo: 12/23509-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: José Maria Álvarez Mosig
• Beneficiário: José Maria Álvarez Mosig
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Degeneração neural Interleucina-12 Microglia Interferon gama Trypanosoma cruzi Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: IFN-gama | Il-12 | Macrófagos | microglia | Neurodegeneração | Trypanosoma cruzi | Imunologia da Doença de Chagas

Resumo

A doença de Chagas é uma protozoose causada pelo Trypanosoma cruzi, que freqüentemente mostra graves complicações crônicas do sistema cardíaco ou digestivo. Distúrbios neurológicos devidos a infecção pelo T. cruzi são também descritos em crianças e hospedeiros imunocomprometidos. Previamente relatamos que camundongos IL-12p40 nocaute (KO) infectados com T. cruzi da cepa Sylvio X10/4 desenvolvem doença neurodegenerativa da medula espinhal. No presente trabalho temos caracterizado a carga parasitaria, a neuropatologia e o componente inflamatório associado à desordem neurológica fatal que ocorre neste modelo. A paralisia dos membros anteriores em camundongos IL-12p40KO infectados mostrou-se associada a diminuição de 60% (p <0,05) na densidade neuronal da medula espinal, à acumulação de glutamato (153%, p <0,05) e a forte desmielinização nas áreas de lesão, principalmente naquelas com intensa nitrosilação proteica, denotando um perfil neurotóxico degenerativo. A quantificação de rRNA 18S de T. cruzi mostrou que a carga parasitária é controlada na medula espinal de camundongos WT, diminuindo a partir da quinta semana de infecção, mas uma disseminação progressiva do parasita é observada na medula de camundongos IL-12p40KO, simultaneamente com acumulo significativo do marcador astrocítico GFAP (317,0%, p <0,01) e aumento de 8 vezes no número de macrófagos / microglias (p <0,01), 36,3% (p <0,01) dos quais estavam infectados. Do mesmo modo, os níveis de mRNA para CD3, TNF-±, IFN-³, iNOS, IL-10 e arginase I diminuíram na medula espinhal WT às quatro ou cinco semanas de infecção, mas continuaram a aumentar naquela de camundongos IL-12p40KO. É interessante notar que em comparação com o tecido WT, níveis inferiores de mRNA para IFN-³ foram observados na medula espinhal IL-12p40KO até a quarta semana de infecção. Juntos, os dados sugerem que a deficiência nos mecanismos de eliminação local do T. cruzi nos camundongos IL-12p40KO provoca inflamação medular prolongada que, por sua vez, leva à lesões neurodegenerativas irreversíveis. (AU)