Síntese e estudos não-clínicos de pró-fármacos recíprocos potencialmente antiprotozoários

• Processo: 14/25093-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2015
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2017
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Renato Farina Menegon
• Beneficiário: Renato Farina Menegon
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Ana Claudia Trocoli Torrecilhas ; Patricia Xander Batista
• Assunto(s): Pró-fármacos Antiprotozoários Doença de Chagas Leishmaniose Inibidores de proteases Terpenos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antiprotozoários | Doença de Chagas | inibidores de proteases | leishmania | pró-fármacos | terpenóides | Química Farmacêutica e Medicinal

Resumo

Doença de Chagas figura a mais de cem anos entre uma das doenças de grande significância epidemiológica no Brasil, e ainda permanece negligenciada pelas grandes indústrias farmacêuticas mundiais, as quais investem primariamente no desenvolvimento de novos compostos para patologias de maior incidência global, sobretudo nos países desenvolvidos, de modo a garantir um retorno financeiro daquilo que fora investido. Embora inúmeros trabalhos sejam publicados a cada ano, apresentando promissores compostos com elevada atividade tripanocida, poucos deles avançam nos estudos não-clínicos para tornarem-se verdadeiros candidatos a ingressar na terapêutica. Desta forma, este projeto visa não somente o desenvolvimento de novos agentes antiprotozoários, mas também o início de seus estudos não-clínicos, de modo a determinar sua toxicidade e eficácia, e assim permitir uma possível continuidade nos estudos.Os compostos propostos serão obtidos a partir da técnica de pró-fármacos, a qual apresenta a vantagem de utilizar moléculas já conhecidas, e com informações prévias sobre atividade biológica e toxicidade, e assim, tornar mais rápido e com maiores chances de sucesso o desenvolvimento destes novos derivados. O composto 2-amino-1-(4-nitro)acetofenona tiossemicarbazona foi eleito por apresentar atividade tripanocida superior ao composto benznidazol, atualmente único na terapêutica anti-chagásica brasileira, e que apresenta importante ação como inibidor da enzima cruzaína, seu provável mecanismo de ação. Adicionalmente, temos inúmeros compostos de origem vegetal, com relativa abundância na natureza e de fácil aquisição no mercado, que apresentam grande atividade antiprotozoária, incluindo ação tripanocida, mas cujos mecanismos de ação não são conhecidos, embora estudos preliminares revelaram não serem capazes de inibir a cruzaína.A não atividade destes compostos sobre esta enzima torna-os ideais para o propósito deste trabalho, uma vez que a união por meio de uma ligação hidrolisável ao composto 2-amino-1-(4-nitro)acetofenona tiossemicarbazona configura a obtenção de pró-fármacos que apresentam mais de uma via metabólica para ação antiprotozoária, o que representa um ponto importante para a prevenção da resistência ao tratamento, além de possibilitar uma melhora nas propriedades farmacocinéticas de ambos os compostos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FREITAS, MARCELO DA SILVA; TORRECILHAS, ANA CLAUDIA; XANDER, PATRICIA; VASCONCELOS, CAMILLA IOSHIDA; MENEGON, RENATO FARINA. Hybrid Design as a Strategy for Development of Trypanocidal Drugs. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL RESEARCH INTERNATIONAL, v. 25, n. 2, 2018. (14/25093-4)