RMEL3, a novel BRAFV600E-associated long noncoding RNA, is required for MAPK and PI3K signaling

• Processo: 16/10177-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2016
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Enilza Maria Espreafico
• Beneficiário: Enilza Maria Espreafico
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Melanoma Oncogenes Biologia tumoral MAPK Supressor de tumor RNA longo não codificante Neoplasias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Braf | câncer | LncRNA | Mapk | melanoma | oncogene | supressor de tumor | Biologia do câncer

Resumo

Trabalhos anteriores identificaram RMEL3 como um lncRNA com expressão enriquecida em melanoma. Análise dos dados do projeto Cancer Genome Atlas (TCGA) confirmou a expressão enriquecida de RMEL3 em melanoma e demonstrou sua associação com a presença de BRAFV600E. O silenciamento de RMEL3 mediado por siRNA reduziu intensamente (95%) a formação de colônias em diferentes linhagens de células de melanoma carregando a mutação oncogênica BRAFV600E. Múltiplos genes das vias de MAPK e PI3K que se verificou estarem correlacionadas com RMEL3 em amostras do TCGA foram confirmados experimentalmente. O silenciamento de RMEL3 levou à redução da expressão de ativadores ou efetores destas vias, incluindo FGF2, FGF3, DUSP6, ITGB3 e GNG2. Ao mesmo tempo, o silenciamento de RMEL3 induz ganho dos níveis das proteínas supressoras de tumor PTEN e inibidores da transição G1/S ciclina-Cdk, p21 e p27, bem como uma diminuição de pAKT (T308), BRAF, pRB (S807, S811) e ciclina B1. Consistentemente, o silenciamento resultou em um acúmulo de células na fase G1 e subG0/G1 em uma população de crescimento assincrônico. Assim, os dados experimentais funcionais e análises de dados do TCGA, apresentados neste trabalho, demonstram que RMEL3 é necessário para a sinalização das vias de MAPK e PI3K, e seu silenciamento diminui a sobrevivência e proliferação de células de melanoma portanto a mutação BRAFV600E. (AU)