| Processo: | 16/25615-6 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Vigência: | 01 de agosto de 2017 - 31 de janeiro de 2020 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil |
| Pesquisador responsável: | Maria Marluce dos Santos Vilela |
| Beneficiário: | Maria Marluce dos Santos Vilela |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil |
| Pesquisadores associados: | Fernando Ferreira Costa ; Marcelo Teocchi |
| Assunto(s): | Síndromes de imunodeficiência Síndrome linfoproliferativa autoimune Receptores toll-like Morte celular Mutação Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | morte celular | mutação | receptores Toll-like | Sequenciamento de Nucleotídeos em Larga Escala | Síndrome Linfoproliferativa Autoimune | Síndromes de Imunodeficiência | Saúde da Criança e do Adolescente |
Resumo
O presente Projeto de Pesquisa está formulado em duas partes:Parte I - Identificação e análise funcional de genes envolvidos em vias de apoptose em pacientes com síndrome linfoproliferativa autoimune sem etiologia genética definida (ALPS-U) e Parte II - Avaliação da expressão gene-proteína em vias de sinalização de receptores Toll-like em pacientes com agamaglobulinemia ligada ao X (XLA). Embora bastante distintas, em comum, tais patologias apresentam manifestações clínicas caracterizadas por inflamação, desregulação do número de linfócitos (linfoproliferação em ALPS-U e linfopenia de células B em XLA), e possível autoimunidade. O Auxílio à Pesquisa Regular (APR) (Processo FAPESP: 2012/06194-9), encerrado em Dezembro de 2015, engendrou a Parte I. Aquele produziu resultados inéditos sobre a fisiopatologia molecular da ALPS associada à mutação em FAS (ALPS-FAS). Alterações significativas nas expressões de genes e microRNAs forneceram novos insigths acerca da expressividade clínica variável em pacientes de uma mesma família, todos heterozigotos para a mutação IVS4+1G>A em FAS. Além disso, pelo sequenciamento total do exoma, foram revelados genes patogênicos candidatos para 12 indivíduos não relacionados com fenótipo de ALPS-U. Nesse contexto, nosso principal objetivo é confirmar por técnicas de biologia molecular e ensaios funcionais a ação dos genes candidatos como causadores da patologia em ALPS-U, além de esclarecer, pelo estudo de genes, microRNAS e proteínas, os mecanismos fisiopatológicos moleculares que podem estar associados às diversas e complexas manifestações clínicas desses pacientes. Adicionalmente, resultados inéditos, oriundos de outro APR (Processo FAPESP: 2011/50589-5), claramente sugeriram um novo mecanismo inflamatório para a XLA, caracterizado pela hiperexpressão de XBP1 (X-box binding protein 1) e ativação de receptores Toll-like (TLRs). Assim, o principal objetivo da Parte II consiste na investigação molecular e funcional desse novo mecanismo fisiopatológico através do estudo de TLRs e suas vias de sinalização na inflamação crônica inerente aos pacientes. Certamente a investigação desses dois modelos naturais e humanos de IDPs pode não só fornecer dados relevantes para o diagnóstico, prognóstico e terapêutica, como também contribuir na compreensão de fenômenos biológicos importantes, tais como a proliferação, diferenciação e morte celular e suas implicações no funcionamento do sistema imunológico. (AU)
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