Análise funcional de HOXD10 em osteossarcoma pediátrico com ênfase nos processos de invasão e metástase

• Processo: 16/19226-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2021
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
• Pesquisador responsável: María Sol Brassesco Annichini
• Beneficiário: María Sol Brassesco Annichini
• Instituição Sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Edgard Eduard Engel ; Nelson Fabrício Gava
• Assunto(s): Osteossarcoma Análise de sequência de RNA Oncologia pediátrica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ensaios funcionais in vitro | Hoxd10 | invasão e metástase | modelo in vivo | osteossarcoma | RNA-seq | Oncologia Pediátrica

Resumo

Osteossarcoma (OS) é o tumor ósseo pediátrico mais comum encontrado principalmente nas metáfises dos ossos longos. O tratamento atual consiste na remoção cirúrgica e quimioterapia multimodal neoadjuvante e adjuvante. Cerca de um terço dos pacientes é acometido por recorrência pós-cirúrgica e metástases nos pulmões e ossos distantes. Apenas 20% dos pacientes com metástases sobrevivem após 5 anos. Sendo assim, é essencial a elucidação das vias moleculares envolvidas nos processos invasivos e metastáticos desse tipo de tumor. Estudos recentes apontam o fator de transcrição HOXD10 como um inibidor geral da invasão celular. Como membro da família dos genes HOX, também é considerado um importante regulador celular, envolvido principalmente no desenvolvimento embrionário, na manutenção da pluripotência celular e, na promoção da diferenciação celular de forma controlada em organismos multicelulares. A desregulação de vários genes HOX vem sendo associada ao desenvolvimento e progressão tumoral e parece atuar de forma tecido específica. Estudos sugerem que a maioria dos genes HOX encontrados com expressão aumentada em um câncer em determinada região do corpo, normalmente é expresso durante o desenvolvimento daquele local. Curiosamente, genes dos clusters HOXA e HOXD são responsáveis pelo desenvolvimento do tecido ósseo de forma normal e alterações no gene HOXD10, especificamente, já mostraram resultar em defeitos nos membros posteriores de camundongos. Assim, apesar de ser majoritariamente descrito como pouco expresso no câncer, estudos preliminares do nosso grupo mostraram que este gene é pouquíssimo expresso no tecido ósseo maduro e encontra-se em altos níveis em amostras de OS pré-quimioterápicas. Resultados semelhantes já foram relatados em carcinoma de cabeça e pescoço e sarcoma de Ewing. Nestes estudos HOXD10 foi associado a promoção de migração e proliferação, porém ainda pouco se sabe dos mecanismos moleculares por trás destes efeitos. Dessa forma, o projeto em questão visa estudar o perfil de expressão do HOXD10 em amostras de OS primários e de metástases, bem como avaliar os efeitos in vitro e in vivo da modulação deste gene (silenciamento por CRISPR e aumento por vetor lentiviral) sob diferentes aspectos da invasão e proliferação além de elucidar as vias pelas quais este gene desempenha seu papel nesta neoplasia por técnicas de expressão gênica diferencial em larga escala e posterior validação. (AU)