Nitrosilação proteica: um mecanismo crítico e alvo farmacológico na sepse grave

• Processo: 17/07570-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2018
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Lucas Cezar Pinheiro
• Beneficiário: Lucas Cezar Pinheiro
• Instituição Sede: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Carlos Renato Tirapelli ; Fernando de Queiroz Cunha ; José Carlos Toledo Junior ; Jose Eduardo Tanus dos Santos ; Riccardo Lacchini
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/03334-3 - Avaliação de S-nitrosilação vascular total em animais sépticos CLP, BP.IC; 18/00343-9 - Nitrosilação protéica: um mecanismo crítico e alvo farmacológico na sepse grave, BP.JP
• Assunto(s): Óxido nítrico Sepse Vasoconstritores Mortalidade hospitalar
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Farmacologia | Nitrosilação | Oxido Nitrico | sepse | Farmacologia Cardiovascular

Resumo

A Sepse é uma síndrome complexa de difícil definição e diagnóstico, com tratamento dispendioso e relativamente pouco eficaz em vista da alta taxa de mortalidade do paciente séptico. Dados recentes apontam, no Brasil, uma mortalidade decorrente da Sepse de aproximadamente 43,8%. Durante a Sepse ocorre significativo aumento de produção de óxido nítrico (NO). O aumento sistêmico de NO resulta em um miríade de efeitos. O NO proveniente de macrófagos e células polimorfonucleadas é fundamental para o controle da infecção, mas também pode exercer efeitos vasculares. A pronunciada vasodilatação pode resultar em choque séptico, uma complicação na qual a pressão arterial sistólica é inferior a 65 mmHg e com alta taxa de mortalidade. O tratamento para reversão do choque séptico geralmente requer a infusão de vasoconstritores, frequentemente com baixa eficácia. O NO, além dos efeitos citados, pode formar S-nitrosotióis que resultariam em modificações proteicas a longo prazo, que em geral resultam em inibição das mesmas. Acreditamos que a reversão ou impedimento da S-nitrosilação durante a Sepse melhore a resposta a vasoconstritores com consequente melhora da sobrevida. Neste contexto, recentes estudos apenas demonstram o aumento generalizado da S-nitrosilação na Sepse. Logo a proposta deste projeto é a discriminação e quantificação da S-nitrosilação de proteínas chave na vasculatura para a vasoconstrição, seguida da tentativa de reversão ou impedimento da S-nitrosilação das mesmas. Para tanto, será induzida Sepse em camundongos e ratos por (Cecal Ligation and Puncture) CLP seguida de análise do total de proteínas S-nitrosiladas e identificação dos principais alvos envolvidos na vasoconstrição comprometida. Posteriormente os animais sépticos serão tratados com drogas para impedimento ou reversão da nitrosilação, seguida de análise de possível melhora de resposta a agentes vasoconstritores bem como a alteração da S-nitrosilação das proteínas identificadas a princípio. Desta forma poderemos identificar um possível novo alvo terapêutico bem como ter chances reais de melhora da resposta a vasoconstritores e de sobrevida. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

NUNES, PRISCILA REZECK; PINHEIRO, LUCAS CEZAR; MARTINS, LAISLA ZANETONI; DIAS-JUNIOR, CARLOS ALAN; PALEI, ANA CAROLINA TAVEIROS; SANDRIM, VALERIA CRISTINA. A new look at the role of nitric oxide in preeclampsia: Protein S-nitrosylation. PREGNANCY HYPERTENSION-AN INTERNATIONAL JOURNAL OF WOMENS CARDIOVASCULAR HEALTH, v. 29, p. 7-pg., 2022-08-01. (20/14610-9, 17/07570-8, 18/24484-0, 19/07230-8)