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Papel da via das BMPs no recrutamento das células do sistema imune na progressão da aterosclerose

Processo: 17/11860-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2018 - 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Alexandre Holthausen Campos
Beneficiário:Alexandre Holthausen Campos
Instituição-sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Alex Yuri Simões Sato
Assunto(s):Células dendríticas  Cardiologia  Aterosclerose 

Resumo

O desenvolvimento da aterosclerose envolve a ativação/modificação de vários tipos celulares, incluindo células endoteliais, células da musculatura lisa vascular (CMLV) e células do sistema imune, como monócitos, macrófagos, células dendríticas e linfócitos T. Em estudo prévio, demonstramos que BMPs (-2 e -4), bem como seu antagonista Gremlin, encontram-se suprarregulados em aortas e em CMLV de animais propensos à aterosclerose e alimentados com dieta hiperlipidêmica, culminando na indução da migração e infiltração de monócitos à parede vascular, favorecendo a inflamação local e consequente formação de placas de ateroma. Sabendo dessa função crucial de BMPs na aterosclerose, estabelecemos uma linhagem de camundongos resultantes do cruzamento entre animais deficientes para a Apolipoproteína E (ApoE-/-) e Gremlin haploinsuficiente (Grem+/-), criando assim, um modelo de ganho de função de BMP por perda do antagonista (Grem+/- ApoE-/-). Curiosamente, observamos que após 8 semanas de dieta hiperlipidêmica, esses animais apresentaram menor número total de monócitos (CD11b+) e células dendríticas (CD11c+CD11b+) na aorta quando comparados aos animais ApoE-/- submetidos à mesma dieta. Este fato teve consequências documentadas por histologia, com menor presença de placas ateroscleróticas quando comparados a animais ApoE-/- nas mesmas condições. Esses dados tornam os animais Grem+/- ApoE-/- ferramentas extremamente interessantes para o estudo da contribuição direta ou indireta de Gremlin na migração, proliferação e/ou apoptose de células mielóides na aorta durante a aterogênese. Adicionalmente, observamos que animais parcialmente deficientes em Gremlin apresentam espessamento da camada média da aorta. Ainda não sabemos se essas modificações são decorrentes de hipertrofia ou hiperplasia de CMLV, mas este achado sugerem o envolvimento das moléculas BMPs no dano vascular. Desta forma, os resultados preliminares aqui apresentados parecem, à primeira vista, contradizer o esperado. Abre-se, porém, um leque de possibilidades para busca de melhor compreensão da relação entre os componentes vasculares e extravasculares, células do sistema imune e a sinalização por BMPs, Gremlin e outras moléculas relacionadas, como Slit-2. (AU)