Bay 412272: uma ferramenta farmacologica potencial para o controle de infeccoes em imunodeficiencias.

• Processo: 08/55361-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2008
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2011
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Antonio Condino Neto
• Beneficiário: Paulo Vitor Soeiro Pereira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Fagócitos Fatores de transcrição Guanilato ciclase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Atividade Microbicida | Bay 41-2272 | Cgmp | Fagocitos | Fatores De Transcricao | Guanilato Ciclase

Resumo

O estudo mais amplo sobre mecanismos moleculares, novas alternativas farmacológicas para o tratamento e controle das infecções devem ser consideradas nas pesquisas envolvendo imunodeficiências como a Doença Granulomatosa Crônica (DGC). Sabemos que nesse contexto, os pacientes com DGC melhoram seu quadro clínico após tratamento com IFN-Y. Contudo, o mecanismo de ação inicialmente atribuído à regulação positiva da NADPH oxidase e iNOS não se confirmou. Portanto, a maquinaria de transdução de sinais e mecanismos moleculares envolvidos permanecem obscuros. Estudos recentes mostram que a cGMP aparece como uma molécula mensageira chave em inúmeros processos celulares envolvidos na resposta imunológica, como na diferenciação, quimiotaxia, proliferação e liberação de mediadores imunológicos (Kobialka & Gorczyca, 2001). Além disso, suas vias de transdução de sinais culminam na ativação de fatores de transcrição importantes para a expressão gênica de componentes do sistema NADPH oxidase (Samten et al., 2005). Com base nessas observações, investigaremos se cGMP modula este processo, usando o fármaco BAY 41-2272 (5-cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-yl] pyrimidin-4ylamine), ativador da enzima GCs, com conseqüente elevação dos níveis de cGMP (Stasch et a), 2001; Stasch et al, 2002). Propomos investigar os efeitos do BAY 41-2272 sobre a linhagem pró-monocítica THP-1, células da linhagem mielóide (monócitos e neutrófilos) de voluntários sadios, estendendo para pacientes com DGC, e modelo animal. Para isso, propomos a realização de tratamentos farmacológicos com BAY 41-2272 e posterior dosagem de ânion superóxido, avaliação da fagocitose, atividade microbicida, sobrevida à infecção experimental e estudos moleculares mais profundos sobre a expressão dos componentes do sistema NADPH oxidase após o tratamento com este fármaco, e análise das proteínas sinalizadoras e fatores de transcrição envolvidos com a ativação dos genes relacionados a este sistema. (AU)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

PEREIRA, Paulo Vitor Soeiro. BAY 41-2272: uma ferramenta farmacológica com potencial para o tratamento de infecções.. 2012. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.