Variabilidade Clínica do modelo murino mgΔneoLoxP – Identificação de genes modificadores do fenótipo

• Processo: 07/02252-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2008
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2009
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Lygia da Veiga Pereira
• Beneficiário: Gustavo Ribeiro Fernandes
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Genes modificadores Modelos animais Camundongos Síndrome de Marfan
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: camundongo | genes modificadores | Modelo Animal | Sindrome De Marfan | Smf | genética

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF) é a mais comum das doenças genéticas do tecido conjuntivo (OMIM# 154700). Herdada de forma autossômica dominante ela apresenta incidência de 1 em cada 10.000 indivíduos . Apesar de apresentar grande variabilidade clínica inter e intrafamiliar, o fenótipo da SMF possui penetrância completa, e suas manifestações clínicas afetam primariamente os sistemas esquelético, ocular e cardiovascular.A SMF é causada por mutações no gene codificador da fibrilina-1 (FBN1), a componente estrutural mais abundante das microfibras existentes na matriz extracelular, que junto com a elastina formam a fibra elástica (Zhang et al., 1995).Acredita-se que o fenótipo da SMF siga o modelo dominante-negativo, no qual proteínas mutantes interagem com as fibrilinas normais, incorporando-se às microfibras e perturbando, assim, a sua organização e integridade. Contudo existem estudos mais recentes que indicam que o fenótipo da SMF pode ser gerado pela haploinsuficiência da fibrilina-1 normal, ou seja, a mutação de um dos alelos do gene FBN1 causa uma redução da expressão de fibrilina-1 norma, e possivelmente ao aparecimento do quadro clínico da SMF, contudo uma expressão maior pode amenizar o fenótipo observado (Judge e cols, 2004 ; Hutchinson e cols, 2003).Para se criar um modelo animal que fosse capaz de reproduzir o efeito dominante-negativo na SMF, camundongos (Mus musculus) tiveram o gene Fbn1 alterado por recombinação homologa em células tronco embrionárias gerando-se a linhagem mgneoLoxP.Essa mutação foi introduzida em dois backgrounds isogênicos diferentes, C57BL/6J e 129/Sv. No background 129/Sv, animais heterozigotos apresentam um fenótipo ósseo semelhante ao da SMF, com alguma variabilidade (alteração da estrutura óssea em diferentes graus de gravidade), enquanto no background C57BL/6J animais heterozigotos apresentam um fenótipo ósseo com idade de acometimento mais tardia. O objetivo desse trabalho é avaliar a possibilidade de estabelecer um sistema de cruzamento, entre as diferentes linhagens em que o modelo mgΔneoLoxP se encontra, que reproduza a variabilidade clínica da SMF, e assim estudar a influência do background genético sobre o fenótipo observado.