Sinalização celular dependente dos receptores beta1- e beta2-adrenérgicos na indução de hipertrofia e fibrose cardíacas causadas pelo tratamento com isoproterenol

• Processo: 10/13264-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2010
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2011
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Ana Paula Couto Davel
• Beneficiário: Rodrigo Hudari Garcia
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Fisiologia cardiovascular Remodelação ventricular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: kinase de adesão focal | MAP kinases | Receptor beta-adrenérgico | remodelamento cardíaco | Fisiologia Cardiovascular

Resumo

A hipertrofia e a fibrose do miocárdio acometem o coração em diversas situações patológicas como a hipertensão arterial e o infarto do miocárdio. O desenvolvimento da hipertrofia cardíaca pode ser um dos primeiros estágios que levarão à insuficiência cardíaca, e, por sua vez, a fibrose miocárdica pode predispor, entre outros, a arritmias cardíacas. A ativação crônica dos receptores ²-adrenérgicos (²-AR) conseqüente ao aumento da atividade nervosa simpática está envolvida na patogênese da disfunção cardíaca em várias doenças cardiovasculares. Experimentalmente, a ativação crônica dos receptores ²-AR pode ser simulada pela administração contínua diária de isoproterenol (ISO), um agonista ²-AR não-seletivo. No coração, o tratamento crônico com ISO causa hipertrofia e fibrose cardíaca, concomitante com estresse oxidativo, infiltrado de células inflamatórias e aumento dos níveis teciduais de citocinas. Classicamente, a hipertrofia e a fibrose induzidas pelo ISO parecem depender principalmente da ativação do receptor ²1-AR. Entretanto, mais recentemente, têm-se sugerido que o receptor ²2-AR quando hiperativado pode ativar uma cascata de sinalização intracelular que também medeia efeitos hipertróficos e fibróticos. Neste sentido, tanto o receptor ²1- como o ²2-AR podem, por vias de sinalização distintas, causar hipertrofia e fibrose cardíacas. Dentre os fatores intracelulares envolvidos em sinalizar efeitos hipertróficos e fibróticos no coração incluem-se as kinases p38, ERK 1/2, FAK, e Akt e o complexo mTOR. Entretanto, ainda permanece controverso o papel dos subtipos de receptores ²-AR mediando os efeitos cardíacos induzidos pelo tratamento crônico com ISO, assim como a sinalização celular envolvida. Assim, é objetivo desse estudo investigar o papel dos receptores ²1- e ²2-AR na sinalização celular que induz hipertrofia e fibrose cardíacas em resposta à administração de ISO. Para tal, camundongos nocautes para os subtipos ²1- ou ²2-AR e respectivos selvagens serão tratados com ISO por 1 ou 7 dias. Após o tratamento, o coração será isolado e avaliaremos: o grau de hipertrofia e a deposição de colágeno no miocárdio por técnicas histológicas e a expressão protéica de colágeno, matriz metaloproteinase, Akt, ERk 1/2, p38 MAP kinase, FAK e complexo mTOR.