Estudos in vitro e in vivo da importância das isoformas Glutaminase C e Kidney-type glutaminase para o metabolismo tumoral

• Processo: 11/09512-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2013
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Maruska Do Rocio Neufert Fernandes
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 09/10875-9 - Estudos celulares e bioquímicos da enzima glutaminase e sua relação com o câncer, AP.JP
• Assunto(s): Biologia celular Metabolismo tumoral Glutaminase Neoplasias Efeito Warburg
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biologia celular | câncer | efeito Warburg | glutaminase | Metabolismo Tumoral | Metabolismo tumoral

Resumo

O efeito Warburg tem sido considerado o sétimo marco da transformação tumoral e se caracteriza pela intensificação da via da glicólise com concomitante produção de lactato, mesmo na presença de oxigênio. A extração de metabólitos desta via para vias biossintéticas e a opção pela conversão de piruvato em lactato leva à uma diminuição da quantidade de piruvato glicolítico oxidado no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Este fato, associado a evasão de outros metabólitos do TCA e divergência para vias de síntese de macromoléculas impõe à muitas células tumorais uma dependência pelo consumo da glutamina. A conversão de glutamina em glutamato pela glutaminase e em alfa-cetoglutarato pela glutamato desidrogenase permite a anaplerose do TCA e manutenção de suas demandas energéticas e biossintéticas. Duas isoenzimas da glutaminase são expressas por 2 genes diferentes (GLS1 e GLS2), 1 deles, GLS1, ainda gerando 2 isoformas por splicing alternativo, a glutaminase C (GAC) e a kidney-type glutaminase (KGA). Estudos preliminares do laboratório onde esta proposta se insere indicam que a isoenzima GLS2 é muito pouco expressa em células tumorais enquanto que a isoforma GAC aparenta ser mais importante para o metabolismo mitocondrial da glutamina. O objetivo deste projeto é o de estudar a importância das isoformas GAC e KGA para o processo canceroso através da geração de linhagens tumorais com knock out seletivo para cada uma delas e a verificação da influência da sua supressão para os fenótipos de secreção de lactato, produção de ATP e consumo de oxigênio, produção de oxaloacetato, citotoxicidade e capacidade de formar tumores em modelos xenográficos de camundongos. A comparação por estudos celulares in vitro e modelos animais in vivo da importância de cada uma destas isoformas para o desenvolvimento maligno tem o potencial de apontar a enzima mais adequada para a proliferação cancerosa, para a qual compostos inibitórios específicos poderiam ser gerados.