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Avaliação do envolvimento de eIF5A na via secretória em Saccharomyces cerevisiae

Processo: 11/21232-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2012
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Cleslei Fernando Zanelli
Beneficiário:Leonardo Biancolino Marino
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Assunto(s):Proteômica   Biossíntese de proteínas   Proteínas mutantes   Saccharomyces cerevisiae

Resumo

O provável fator de início de tradução 5A (eIF5A) é altamente conservado de arqueas a mamíferos e sofre uma modificação pós-traducional única e essencial chamada hipusinação. Embora a função de eIF5A como fator de início de tradução nunca ter sido claramente demonstrada, resultados recentes do nosso laboratório fortalecem o seu envolvimento com a síntese protéica e sugerem que o seu papel esteja mais relacionado com a etapa da elongação da tradução. Estudos relacionaram também eIF5A com proliferação celular e transição G1/S do ciclo celular, sugerindo seu envolvimento com tradução específica de proteínas que atuam diretamente na progressão do ciclo celular. Adicionalmente, foi mostrado que TIF51A é sinteticamente letal com o gene YPT1, que codifica a proteína Ypt1, responsável pelo transporte vesicular de proteínas do Retículo Endoplasmático (RE) ao Golgi. A descoberta da interação genética entre YPT1 e TIF51A sugere uma conexão entre tradução e via secretória, essencial para o processo de brotamento e progressão do ciclo celular em leveduras. Além disso, dados recentes do nosso laboratório, não publicados, sugerem a participação de eIF5A na via secretória por atuar na translocação de proteínas para o RE pela via co-traducional. Para confirmar essa hipótese, pretende-se avaliar o papel de eIF5A na via co-traducional da translocação, por ensaios de interação genética entre mutantes de TIF51A e de mutantes de genes que codificam proteínas que atuam nesta via, como por exemplo mutantes do complexo de Sec (translocon), de SRP (Signal Recognition Particle) e dos receptores de SRP localizados na membrana do RE. Além disso, pretende-se realizar ensaios de co-purificação de ribossomos associados a componentes da maquinaria de tradução, procurando analisar as diferenças encontradas entre as linhagens selvagem e aquelas que apresentam mutações no gene de eIF5A. Finalmente, propõe-se realizar análise proteômica dos componentes de parede celular para mutantes de eIF5A e desoxi-hipusina sintase, comparando o conteúdo protéico de parede desses mutantes com aquele da linhagem selvagem, para dessa forma melhor entender os fenótipos dos mutantes e como eIF5A hipusinada afeta a tradução associada à via secretória. (AU)

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ABD EL-WAHAB, HEND A. A.; ACCIETTO, MAURO; MARINO, LEONARDO B.; MCLEAN, KIRSTY J.; LEVY, COLIN W.; ABDEL-RAHMAN, HAMDY M.; EL-GENDY, MAHMOUD A.; MUNRO, ANDREW W.; ABORAIA, AHMED S.; SIMONS, CLAIRE. Design, synthesis and evaluation against Mycobacterium tuberculosis of azole piperazine derivatives as dicyclotyrosine (cYY) mimics. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 26, n. 1, p. 161-176, JAN 1 2018. Citações Web of Science: 4.
TABAN, ISMAIL M.; ELSHIHAWY, HOSAM E. A. E.; TORUN, BEYZA; ZUCCHINI, BENEDETTA; WILLIAMSON, CLARE J.; ALTUWAIRIGI, DANIA; NGU, ADELINE S. T.; MCLEAN, KIRSTY J.; LEYY, COLIN W.; SOOD, SAKSHI; MARINO, LEONARDO B.; MUNRO, ANDREW W.; DE CARYALHO, LUIZ PEDRO S.; SIMONE, CLAIRE. Novel Aryl Substituted Pyrazoles as Small Molecule Inhibitors of Cytochrome P450 CYP121A1: Synthesis and Antimycobacterial Evaluation. Journal of Medicinal Chemistry, v. 60, n. 24, p. 10257-10267, DEC 28 2017. Citações Web of Science: 9.
LARROUY-MAUMUS, GERALD; MARINO, LEONARDO B.; MADDURI, ASHOKA V. R.; RAGAN, T. J.; HUNT, DEBBIE M.; BASSANO, LUCREZIA; GUTIERREZ, MAXIMILIANO G.; MOODY, D. BRANCH; PAVAN, FERNANDO R.; DE CARVALHO, LUIZ PEDRO S. Cell-Envelope Remodeling as a Determinant of Phenotypic Antibacterial Tolerance in Mycobacterium tuberculosis. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 2, n. 5, p. 352-360, MAY 2016. Citações Web of Science: 6.
KAVANAGH, MADELINE E.; COYNE, ANTHONY G.; MCLEAN, KIRSTY J.; JAMES, GUY G.; LEVY, COLIN W.; MARINO, LEONARDO B.; DE CARVALHO, LUIZ PEDRO S.; CHAN, DANIEL S. H.; HUDSON, SEAN A.; SURADE, SACHIN; LEYS, DAVID; MUNRO, ANDREW W.; ABELL, CHRIS. Fragment-Based Approaches to the Development of Mycobacterium tuberculosis CYP121 Inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry, v. 59, n. 7, p. 3272-3302, APR 14 2016. Citações Web of Science: 23.
MORI, GIORGIA; CHIARELLI, LAURENT R.; ESPOSITO, MARTA; MAKAROV, VADIM; BELLINZONI, MARCO; HARTKOORN, RUBEN C.; DEGIACOMI, GIULIA; BOLDRIN, FRANCESCA; EKINS, SEAN; LOPES RIBEIRO, ANA LUISA DE JESUS; MARINO, LEONARDO B.; CENTAROVA, IVANA; SVETLIKOVA, ZUZANA; BLASKO, JAROSLAV; KAZAKOVA, ELENA; LEPIOSHKIN, ALEXANDER; BARILONE, NATHALIE; ZANONI, GIUSEPPE; PORTA, ALESSIO; FONDI, MARCO; FANI, RENATO; BAULARD, ALAIN R.; MIKUSOVA, KATARINA; ALZARI, PEDRO M.; MANGANELLI, RICCARDO; DE CARVALHO, LUIZ PEDRO S.; RICCARDI, GIOVANNA; COLE, STEWART T.; PASCA, MARIA ROSALIA. Thiophenecarboxamide Derivatives Activated by EthA Kill Mycobacterium tuberculosis by Inhibiting the CTP Synthetase PyrG. CHEMISTRY & BIOLOGY, v. 22, n. 7, p. 917-927, JUL 23 2015. Citações Web of Science: 29.
RODRIGUEZ ARCE, ESTEBAN; FLORENCIA MOSQUILLO, M.; PEREZ-DIAZ, LETICIA; ECHEVERRIA, GUSTAVO A.; PIRO, OSCAR E.; MERLINO, ALICIA; LAURA COITINO, E.; MARINGOLO RIBEIRO, CAMILA; LEITE, CLARICE Q. F.; PAVAN, FERNANDO R.; OTERO, LUCIA; GAMBINO, DINORAH. Aromatic amine N-oxide organometallic compounds: searching for prospective agents against infectious diseases. DALTON TRANSACTIONS, v. 44, n. 32, p. 14453-14464, 2015. Citações Web of Science: 18.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
MARINO, Leonardo Biancolino. Caracterização dos compostos derivados de furoxano como inibidores da atividade de bombas de efluxo em Mycobacterium tuberculosis e estudo da influência do efluxo e da halotolerância nos perfis de resistência do bacilo. 2016. 153 f. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Faculdade de Ciências Farmacêuticas..

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