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Participação da enzima aldeído desidrogenase 2 ná insuficiência cardíaca induzida pôr infarto do miocárdio

Processo: 12/02654-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2012
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Kátia Maria Gomes Andrade
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Estresse oxidativo   Insuficiência cardíaca

Resumo

Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia das doenças cardiovasculares estabeleceram que a formação e o acúmulo de aldeídos decorrentes do estresse oxidativo são extremamente cardiotóxicos e contribuem para o aparecimento e/ou agravamento das doenças cardiovasculares. Dentre os diversos aldeídos acumulados no coração, o 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), originado a partir da oxidação de fosfolipídios presentes na membrana interna da mitocôndria, apresenta grande poder nocivo ao coração. Dentre as principais enzimas responsáveis pela eliminação do 4-HNE destaca-se a aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Recentemente, nossos colaboradores da Universidade de Stanford, realizando experimentos ex vivo, observaram uma correlação inversa entre a atividade da ALDH2 e o grau de infarto do miocárdio após isquemia cardíaca. Esse estudo ainda demonstrou que a inibição farmacológica da ALDH2 resulta em acúmulo de 4-HNE e maior dano ao miocárdio (1). De forma interessante, a utilização de uma pequena molécula ativadora da ALDH2 desenvolvida pelo grupo, chamada Alda-1, foi capaz de minimizar os efeitos nocivos da isquemia ao tecido cardíaco. Recentemente, demonstramos que a Alda-1 também tem efeito protetor em modelo de isquemia cardíaca in vivo (2). Dessa forma, esses resultados apontam a ALDH2 como uma enzima-chave na manutenção da viabilidade cardíaca durante o processo de isquemia e abrem uma nova perspectiva no tratamento de doenças cardiovasculares. No presente projeto de pesquisa pretendemos melhor compreender o papel da ALDH2 na insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica (IC).Nos últimos anos, o conhecimento sobre a fisiopatologia da IC estabeleceu que além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-hormonais associados à síndrome, alterações no metabolismo mitocondrial e conseqüente desbalanço redox podem prejudicar a função cardíaca. Baseado nessa premissa, levantamos a hipótese que a inativação da ALDH2 decorrente do desbalanço redox observado na IC resultará no acúmulo de 4-HNE, formação de adutos de Michaelis e agravamento da disfunção cardíaca. Sendo assim, com o objetivo de melhor compreender o papel da ALDH2 na IC, pretendemos caracterizar o perfil de expressão protéica e atividade da ALDH2 no coração de ratos com IC de etiologia isquêmica. Também avaliaremos o acúmulo de adutos de Michaelis, proteínas oxidadas e peroxidação lipídica cardíaca. Considerando que o acúmulo de adutos de Michaelis pode prejudicar o metabolismo celular, avaliaremos em mitocôndria isolada do tecido cardíaco dos animais Sham e IC o consumo de oxigênio, a produção de peróxido de hidrogênio, o potencial da membrana interna e a captação máxima de cálcio. Por fim, será analisada a função cardíaca e o remodelamento ventricular esquerdo nesses animais. Considerando que nossos resultados preliminares demonstram uma inibição da ALDH2 em animais portadores de IC de etiologia isquêmica, será de grande valia estudar o efeito do tratamento sustentado com Alda-1 sobre os parâmetros descritos acima. Portanto, no presente projeto de pesquisa temos como objetivo: 1) compreender o papel da ALDH2 na IC de etiologia isquêmica e 2) estudar o efeito do ativador da ALDH2, Alda-1, na função e estrutura cardíaca; função mitocondrial e balanço redox na IC. Esse estudo torna-se interessante uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na IC poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da IC, como o ativador da ALDH2, Alda-1. Para esse projeto, colaboraremos com a Profa. Dra. Alicia Juliana Kowaltowski do Depto de Bioquímica do Instituto de Química da USP, especialista em metabolismo mitocondrial e contaremos com o apoio da Profa. Dra. Daria Mochly-Rosen da Universidade de Stanford, CA-USA, e da Profa. Dra. Patrícia Chakur Brum da Escola de Educação Física e Esporte da USP.

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Molecule reduces heart function impairment after myocardial infarction 
Molécula reduz degeneração cardíaca após o infarto 
Molécula reduz degeneração cardíaca após infarto 
Una molécula muestra potencial contra la insuficiencia cardíaca 
Molecule shows potential for fighting heart failure  
Molécula mostra potencial contra insuficiência cardíaca 
Molécula mostra potencial contra insuficiência cardíaca 

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
ANDRADE, Kátia Maria Gomes. Participação da enzima aldeído desidrogenase 2 na insuficiência cardíaca induzida por infarto do miocárdio.. 2014. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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