Participação da enzima aldeído desidrogenase 2 na insuficiência cardíaca induzida por infarto do miocárdio

• Processo: 12/02654-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2012
• Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Kátia Maria Gomes Andrade
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Estresse oxidativo Metabolismo mitocondrial Insuficiência cardíaca
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aldeído Desidrogenase 2 | Estresse oxidativo | Insuficiência Cardíaca | metabolismo mitocondrial | Insuficiência Cardiaca e mitocôndria

Resumo

Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia das doenças cardiovasculares estabeleceram que a formação e o acúmulo de aldeídos decorrentes do estresse oxidativo são extremamente cardiotóxicos e contribuem para o aparecimento e/ou agravamento das doenças cardiovasculares. Dentre os diversos aldeídos acumulados no coração, o 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), originado a partir da oxidação de fosfolipídios presentes na membrana interna da mitocôndria, apresenta grande poder nocivo ao coração. Dentre as principais enzimas responsáveis pela eliminação do 4-HNE destaca-se a aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Recentemente, nossos colaboradores da Universidade de Stanford, realizando experimentos ex vivo, observaram uma correlação inversa entre a atividade da ALDH2 e o grau de infarto do miocárdio após isquemia cardíaca. Esse estudo ainda demonstrou que a inibição farmacológica da ALDH2 resulta em acúmulo de 4-HNE e maior dano ao miocárdio (1). De forma interessante, a utilização de uma pequena molécula ativadora da ALDH2 desenvolvida pelo grupo, chamada Alda-1, foi capaz de minimizar os efeitos nocivos da isquemia ao tecido cardíaco. Recentemente, demonstramos que a Alda-1 também tem efeito protetor em modelo de isquemia cardíaca in vivo (2). Dessa forma, esses resultados apontam a ALDH2 como uma enzima-chave na manutenção da viabilidade cardíaca durante o processo de isquemia e abrem uma nova perspectiva no tratamento de doenças cardiovasculares. No presente projeto de pesquisa pretendemos melhor compreender o papel da ALDH2 na insuficiência cardíaca de etiologia isquêmica (IC).Nos últimos anos, o conhecimento sobre a fisiopatologia da IC estabeleceu que além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-hormonais associados à síndrome, alterações no metabolismo mitocondrial e conseqüente desbalanço redox podem prejudicar a função cardíaca. Baseado nessa premissa, levantamos a hipótese que a inativação da ALDH2 decorrente do desbalanço redox observado na IC resultará no acúmulo de 4-HNE, formação de adutos de Michaelis e agravamento da disfunção cardíaca. Sendo assim, com o objetivo de melhor compreender o papel da ALDH2 na IC, pretendemos caracterizar o perfil de expressão protéica e atividade da ALDH2 no coração de ratos com IC de etiologia isquêmica. Também avaliaremos o acúmulo de adutos de Michaelis, proteínas oxidadas e peroxidação lipídica cardíaca. Considerando que o acúmulo de adutos de Michaelis pode prejudicar o metabolismo celular, avaliaremos em mitocôndria isolada do tecido cardíaco dos animais Sham e IC o consumo de oxigênio, a produção de peróxido de hidrogênio, o potencial da membrana interna e a captação máxima de cálcio. Por fim, será analisada a função cardíaca e o remodelamento ventricular esquerdo nesses animais. Considerando que nossos resultados preliminares demonstram uma inibição da ALDH2 em animais portadores de IC de etiologia isquêmica, será de grande valia estudar o efeito do tratamento sustentado com Alda-1 sobre os parâmetros descritos acima. Portanto, no presente projeto de pesquisa temos como objetivo: 1) compreender o papel da ALDH2 na IC de etiologia isquêmica e 2) estudar o efeito do ativador da ALDH2, Alda-1, na função e estrutura cardíaca; função mitocondrial e balanço redox na IC. Esse estudo torna-se interessante uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na IC poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da IC, como o ativador da ALDH2, Alda-1. Para esse projeto, colaboraremos com a Profa. Dra. Alicia Juliana Kowaltowski do Depto de Bioquímica do Instituto de Química da USP, especialista em metabolismo mitocondrial e contaremos com o apoio da Profa. Dra. Daria Mochly-Rosen da Universidade de Stanford, CA-USA, e da Profa. Dra. Patrícia Chakur Brum da Escola de Educação Física e Esporte da USP.