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Contribuição da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da insuficiência cardíaca

Processo: 12/05765-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de julho de 2012 - 31 de dezembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Julio Cesar Batista Ferreira
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/04462-4 - Validação da ativação do eixo intracelular PKCepsilon-ALDH2 como mecanismo-chave na cardioproteção induzida pelo exercício físico, BP.MS
14/15187-1 - Caracterização do metabolismo energético e balanço redox das células satélites musculares esqueléticas: papel do aldeído como sinalizador metabólico, BP.DR
13/24321-0 - Papel cardioprotetor do exercício físico na isquemia/reperfusão: possível contribuição do eixo intracelular PKCepsilon-ALDH2, BP.IC
12/19379-7 - Papel da mutação ALDH2*2 na insuficiência cardíaca: potencial terapêutico da Alda-1, BP.DR
Assunto(s):Farmacologia molecular  Doenças cardiovasculares  Aldeídos  Estresse oxidativo  Mitocôndrias 

Resumo

Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia das doenças cardiovasculares estabeleceram que a formação e o acúmulo de aldeídos decorrentes do estresse oxidativo são extremamente cardiotóxicos e contribuem para o aparecimento e/ou agravamento das doenças cardiovasculares. Dentre os diversos aldeídos acumulados no coração, o 4-hidroxinonenal (4-HNE), originado a partir da oxidação de fosfolipídios presentes na membrana interna da mitocôndria, apresenta grande poder deletério ao coração. Esse aldeído eletrofílico é capaz de atacar aminoácidos nucleofílicos e formar adutos com proteínas (adutos de Michaelis), resultando na inativação de proteínas-alvo e consequente desarranjo/disfunção celular. Dentre as principais enzimas responsáveis pela eliminação do 4-HNE destaca-se a aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Recentemente, em pós-doutorado realizado na Universidade de Stanford-CA-EUA, demonstramos uma correlação inversa entre a atividade da ALDH2 e o grau de infarto do miocárdio após isquemia cardíaca, onde tanto a inibição farmacológica quanto genética da enzima ALDH2 resulta em acúmulo de 4-HNE e maior lesão do miocárdio. Na tentativa de avaliar o potencial terapêutico da ativação da ALDH2 em doenças cardiovasculares, realizamos um high-throughput screening com 600.000 moléculas e identificamos uma pequena molécula capaz de ativar seletivamente a ALDH2. Essa molécula, chamada de Alda-1, foi capaz manter a enzima ALDH2 em seu estado ativo durante o processo de isquemia-reperfusão cardíaca, minimizando os efeitos deletérios ao tecido cardíaco. Assim, esses resultados apontam a ALDH2 como uma enzima-chave na remoção do 4-HNE e manutenção da viabilidade cardíaca durante o processo de isquemia-reperfusão, abrindo uma nova perspectiva no tratamento de doenças cardiovasculares. No presente projeto de pesquisa, com o intuito de expandir os conhecimentos ainda pouco estudados sobre o papel da ALDH2 na insuficiência cardíaca (IC), considerada a via final comum da maioria das cardiomiopatias, utilizaremos as ferramentas desenvolvidas no pós-doutorado, como o camundongo transgênico dominante negativo para a ALDH2, bem como a Alda-1, para melhor compreender a contribuição da enzima ALDH2 na progressão da IC, bem como o potencial terapêutico da Alda-1. A IC é uma síndrome clínica de mau prognóstico caracterizada por disfunção cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluido e redução da longevidade. Nos últimos anos, o conhecimento sobre a fisiopatologia da IC estabeleceu que além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-hormonais associados à síndrome, alterações no metabolismo mitocondrial e consequente desbalanço redox podem prejudicar a função cardíaca. Baseados nessa premissa, levantamos a hipótese que a inativação da ALDH2 decorrente da disfunção mitocondrial e consequente desbalanço redox observados na IC resultará no acúmulo de 4-HNE, formação de adutos de Michaelis, colapso celular e agravamento da disfunção cardíaca (ver objetivos abaixo). Esse estudo torna-se interessante e de grande valia uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na IC poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da IC, como o ativador da ALDH2 (Alda-1). Ainda, este projeto trará uma nova linha de pesquisa e inovação tecnológica para o Depto de Anatomia do ICB-USP, incluindo a utilização da fisiologia integrada associada à biologia celular e molecular no desenvolvimento e aperfeiçoamento de novas terapias envolvidas no tratamento da IC. Para esse projeto, colaboraremos com a Profa. Dra. Daria Mochly-Rosen da Universidade de Stanford, CA-EUA; a Profa. Dra. Alicia Kowaltowski do Depto de Bioquímica do Instituto de Química da USP; e a Profa. Dra. Patricia Brum da Escola de Educação Física e Esporte da USP. Além disso, contaremos com o apoio da Profa. Dra. Deborah Schechtman, do Depto de Bioquímica do Instituto de Química da USP. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Molécula reduz degeneração cardíaca após o infarto 
Molécula mostra potencial contra insuficiência cardíaca 
Exercício físico ajuda a evitar o agravamento da insuficiência cardíaca 

Publicações científicas (15)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERREIRA, JULIO C. B.; CAMPOS, JULIANE C.; QVIT, NIR; QI, XIN; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; LIMA, VANESSA M.; QUELICONI, BRUNO B.; DISATNIK, MARIE-HELENE; DOURADO, PAULO M. M.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; MOCHLY-ROSEN, DARIA. A selective inhibitor of mitofusin 1-beta IIPKC association improves heart failure outcome in rats. NATURE COMMUNICATIONS, v. 10, JAN 18 2019. Citações Web of Science: 0.
KIYUNA, LIGIA AKEMI; PRESTES E ALBUQUERQUE, RUDA; CHEN, CHE-HONG; MOCHLY-ROSEN, DARIA; BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR. Targeting mitochondrial dysfunction and oxidative stress in heart failure: Challenges and opportunities. Free Radical Biology and Medicine, v. 129, p. 155-168, DEC 2018. Citações Web of Science: 1.
UETA, CINTIA BAGNE; CAMPOS, JULIANE CRUZ; PRESTES E ALBUQUERQUE, RUDA; LIMA, VANESSA MORAIS; DISATNIK, MARIE-HELENE; SANCHEZ, ANGELICA BIANCHINI; CHEN, CHE-HONG; GENNARI DE MEDEIROS, MARISA HELENA; YANG, WENJIN; MOCHLY-ROSEN, DARIA; BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR. Cardioprotection induced by a brief exposure to acetaldehyde: role of aldehyde dehydrogenase 2. Cardiovascular Research, v. 114, n. 7, p. 1006-1015, JUN 1 2018. Citações Web of Science: 2.
CUNHA, TELMA F.; BECHARA, LUIZ R. G.; BACURAU, ALINE V. N.; JANNIG, PAULO R.; VOLTARELLI, VANESSA A.; DOURADO, PAULO M.; VASCONCELOS, ANDREA R.; SCAVONE, CRISTOFORO; FERREIRA, JULIO C. B.; BRUM, PATRICIA C. Exercise training decreases NADPH oxidase activity and restores skeletal muscle mass in heart failure rats. Journal of Applied Physiology, v. 122, n. 4, p. 817-827, APR 2017. Citações Web of Science: 6.
UETA, CINTIA B.; GOMES, KATIA S.; RIBEIRO, MARCIO A.; MOCHLY-ROSEN, DANIA; FERREIRA, JULIO C. B. Disruption of mitochondrial quality control in peripheral artery disease: New therapeutic opportunities. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 115, p. 96-106, JAN 2017. Citações Web of Science: 6.
CAMPOS, JULIANE C.; QUELICONI, BRUNO B.; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; DOURADO, PAULO M. M.; ANDRES, ALLEN M.; JANNIG, PAULO R.; GOMES, KATIA M. S.; ZAMBELLI, VANESSA O.; ROCHA-RESENDE, CIBELE; GUATIMOSIM, SILVIA; BRUM, PATRICIA C.; MOCHLY-ROSEN, DARIA; GOTTLIEB, ROBERTA A.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; FERREIRA, JULIO C. B. Exercise reestablishes autophagic flux and mitochondrial quality control in heart failure. AUTOPHAGY, v. 13, n. 8, p. 1304-1317, 2017. Citações Web of Science: 12.
CAMPOS, JULIANE C.; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; LIMA, VANESSA M.; FERREIRA, JULIO C. B. Mitochondrial Quality Control in Cardiac Diseases. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 7, OCT 21 2016. Citações Web of Science: 9.
DISATNIK, MARIE-HELENE; HWANG, SUNHEE; FERREIRA, JULIO C. B.; MOCHLY-ROSEN, DARIA. New therapeutics to modulate mitochondrial dynamics and mitophagy in cardiac diseases. JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM, v. 93, n. 3, p. 279-287, MAR 2015. Citações Web of Science: 9.
GOMES, KATIA M. S.; BECHARA, LUIZ R. G.; LIMA, VANESSA M.; RIBEIRO, MARCIO A. C.; CAMPOS, JULIANE C.; DOURADO, PAULO M.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; MOCHLY-ROSEN, DARIA; FERREIRA, JULIO C. B. Aldehydic load and aldehyde dehydrogenase 2 profile during the progression of post-myocardial infarction cardiomyopathy: Benefits of Alda-1. INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY, v. 179, p. 129-138, JAN 20 2015. Citações Web of Science: 23.
CAMPOS, JULIANE CRUZ; FERNANDES, TIAGO; GRASSMANN BECHARA, LUIZ ROBERTO; DA PAIXAO, NATHALIE ALVES; BRUM, PATRICIA CHAKUR; DE OLIVEIRA, EDILAMAR MENEZES; BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR. Increased Clearance of Reactive Aldehydes and Damaged Proteins in Hypertension-Induced Compensated Cardiac Hypertrophy: Impact of Exercise Training. OXIDATIVE MEDICINE AND CELLULAR LONGEVITY, 2015. Citações Web of Science: 14.
GOMES, KATIA M. S.; CAMPOS, JULIANE C.; BECHARA, LUIZ R. G.; QUELICONI, BRUNO; LIMA, VANESSA M.; DISATNIK, MARIE-HELENE; MAGNO, PAULO; CHEN, CHE-HONG; BRUM, PATRICIA C.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; MOCHLY-ROSEN, DARIA; FERREIRA, JULIO C. B. Aldehyde dehydrogenase 2 activation in heart failure restores mitochondrial function and improves ventricular function and remodelling. Cardiovascular Research, v. 103, n. 4, p. 498-508, SEP 1 2014. Citações Web of Science: 50.
CHEN, CHE-HONG; BATISTA FERREIRA, JULIO CESAR; GROSS, ERIC R.; MOCHLY-ROSEN, DARIA. TARGETING ALDEHYDE DEHYDROGENASE 2: NEW THERAPEUTIC OPPORTUNITIES. Physiological Reviews, v. 94, n. 1, p. 1-34, JAN 2014. Citações Web of Science: 134.
CAMPOS, JULIANE C.; GOMES, KATIA M. S.; FERREIRA, JULIO C. B. Impact of exercise training on redox signaling in cardiovascular diseases. Food and Chemical Toxicology, v. 62, p. 107-119, DEC 2013. Citações Web of Science: 35.
DISATNIK, MARIE-HELENE; FERREIRA, JULIO C. B.; CAMPOS, JULIANE CRUZ; GOMES, KATIA SAMPAIO; DOURADO, PAULO M. M.; QI, XIN; MOCHLY-ROSEN, DARIA. Acute Inhibition of Excessive Mitochondrial Fission After Myocardial Infarction Prevents Long-term Cardiac Dysfunction. JOURNAL OF THE AMERICAN HEART ASSOCIATION, v. 2, n. 5 OCT 2013. Citações Web of Science: 98.
CAMPOS, JULIANE C.; QUELICONI, BRUNO B.; DOURADO, PAULO M. M.; CUNHA, TELMA F.; ZAMBELLI, VANESSA O.; BECHARA, LUIZ R. G.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; BRUM, PATRICIA C.; MOCHLY-ROSEN, DARIA; FERREIRA, JULIO C. B. Exercise Training Restores Cardiac Protein Quality Control in Heart Failure. PLoS One, v. 7, n. 12 DEC 27 2012. Citações Web of Science: 43.

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