Contribuição do estresse oxidativo para a ativação das vias NF-kB, FOXO e MAPK na atrofia muscular associada à insuficiência cardíaca: efeito do treinamento físico aeróbico e do tratamento com N-acetilcisteína

Resumo

A atrofia muscular está associada ao mau prognóstico de muitas doenças sistêmicas, tais como câncer e insuficiência cardíaca, onde a perda de massa muscular aumenta significantemente a morbidade e mortalidade desses pacientes. Na atrofia ocorre um desequilíbrio entre síntese e degradação protéica, que está relacionada ao aumento do estresse oxidativo e produção reduzida de antioxidantes, favorecendo o catabolismo protéico. O aumento do estresse oxidativo pode promover a ativação de vias de sinalização que estão envolvidas com o aumento da degradação protéica, tais como, NF-kB, FOXO e MAPK, as quais estimulam o aumento da expressão de componentes do sistema ubiquitina proteassoma dependente de ATP. No trabalho de dissertação de mestrado financiado pela FAPESP (ver manuscrito em preparação anexo), observamos que camundongos com insuficiência cardíaca apresentavam atrofia muscular e aumento do estresse oxidativo no músculo plantaris (redução no balanço redox representado pela razão GSH:GSSO, aumento da hidroperoxidação lipídica e de proteínas oxidadas) associados a uma ativação do sistema ubiquitina proteassoma. Esses achados corroboraram o aumento da atividade do sistema ubiquitina proteassoma em biopsia de vasto lateral de pacientes com insuficiência cardíaca.No presente projeto de doutorado, pretendemos dar prosseguimento ao trabalho e avaliar o papel relativo das vias de sinalização NF-kB, FOXO e MAPK, ativadas por estresse oxidativo, sobre a atividade do sistema ubiquitina proteassoma em camundongos com insuficiência cardíaca induzida por hiperatividade simpática. Como demonstramos anteriormente que o treinamento físico aeróbico é uma estratégia terapêutica não farmacológica eficaz na redução do estresse oxidativo e restabelecimento da atividade do sistema ubiquitina proteassoma em camundongos com insuficiência cardíaca, avaliaremos o efeito do treinamento físico aeróbico (estratégia não farmacológica) e da administração do antioxidante N-acetilcisteína (estratégia farmacológica) sobre o estresse oxidativo e sua influência na ativação das vias de sinalização propostas. Além do estudo em modelo genético de insuficiência cardíaca por hiperatividade simpática, pretendemos avaliar de forma mais detalhada a interação entre as vias NF-kB, FOXO e MAPK utilizando linhagem de células musculares. (AU)